肝纤维化的病因

肝纤维化的病因肝纤维化的原因是肝组织内细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)成分过度增生与异常沉积，导致肝结构和(或)功能异常的病理变化。症状肝纤维化的症状结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化；功能上肝纤维化的表现为肝功能减退、门静脉高压等。发病机制主要是肝星状细胞活化导致细胞外基质过度增生并异常沉积，细胞因子、细胞凋亡、信号传导通路、免疫调节也参与肝纤维化的发病。检查肝纤维化的检查实验室检查1、反应细胞外间质代谢的指标（1）参与胶原及基质代谢有关酶的检测：①脯氨酸4-羟化酶（proline-4-hydroxylase，PH）：PH是一种糖蛋白，血清PH水平与肝纤维化程度相关。但非肝纤维化有，例如阻塞性黄疸亦可升高，现已有制备的PHβ亚单抗，用免疫学方法检测血清PH含量，使敏感性提高约20倍。②单胺氧化酶（MAO）：MAO参与胶原的交叉连接，使可溶性的胶原纤维分子内发生共价交联，从而形成不溶性的胶原纤维。血清中MAO活性的升高与肝纤维化的程度是平行的，现发现MAO有4种同工酶，其中MAO1在肝纤维化时明显升高、但MAO测定的敏感性低，操作复杂，所以未能广泛应用。③P-Z肽酶：该酶是一种内切酶，其活性可作为胶原降解指标，常与P-Ⅲ-P同时检测，国外有人将P-Ⅲ-P/PZ-肽酶的比值作为肝纤维化动态非创伤性指标。国人殷蔚荑等对此研究，结果认为血清P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值随肝纤维化程度的加剧而升高。表明P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值是反映胶原代谢及肝纤维化程度有益指标。（2）胶原、前胶原肽及胶原代谢产物的检测：①Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）及Ⅲ型前胶原末端肽（P-Ⅲ-P）：PC-Ⅲ由细胞分泌到血液中时，氨基（N）端和羧基（C）端肽被内切酶切下游离在血中，随胶原合成的活跃而增加。P-Ⅲ-P直径为60nm，这些肽端可调节胶原纤维的直径。1985年Galambos等以山羊胎皮中提取PC-Ⅲ，建立的RIA检测法，测定50例肝病血清PC-Ⅲ，结果显示PC-Ⅲ值与肝纤维活动程度相关。1990年国人李伟道等以人胎皮中提取PC-Ⅲ建立了PC-Ⅲ的RIA法，其正常人限为120µ；g/L。1979年，Rohde首先从胎牛皮中提取了Ⅲ型前胶原的氨基端多肽、并建立了放射免疫法，报道P-Ⅲ-P测定在肝病诊断中的意义。至今国内外有关P-Ⅲ-P的研究报道较多，认为P-Ⅲ-P至今仍是反映肝纤维化活动程度的良好指标，以及判断抗纤维化药物疗程及慢性肝病预后的较好指标。但仍有一些问题需要探讨。首先它无器官特异性，所以在诊断肝病时，要先除外其他疾病引起的P-Ⅲ-P升高的情况。其次，在各种肝病中血清P-Ⅲ-P含量有较大重叠所以难以确定肝病的类型。②Ⅳ型胶原及其分解片段（7S片段和NC1片段）的测定：Ⅳ型胶原分布于肝窦内皮细胞下，是构成基底膜的主要成分，与LN有高度亲合性，过度沉积使肝窦毛细血管化、肝窦组织结构和肝血流改变，使肝营养受限，从而加剧肝脏病变。在肝纤维化性早期已有Ⅳ胶原的沉积，血中P-Ⅲ-P、7S、NC-1含量均增高，以7S及CN-1为明显。有人认为血清7S及NC1含量是反映胶原合成的敏感指标。亦有报道，用酶联法测血清Ⅳ胶原试药盒（日本）已供应于市场。（3）基质成分改变有关指标：①层粘连蛋白（LN）：LN又称层黏素、极层素，是基质中一种非胶原性结构糖蛋白，为基底膜的特有成分，经消化酶分解为7个肽片段，大部分抗原决定簇存在于片段Ⅰ（LNP1），分子量约为250KD。现均使用LNPI的抗原-抗体系统建立RIA检测方法，既可获得足够抗原，又不影响检测的特异性与敏感性，使血清LN水平检测方法的推广使用成为可能。Misoki等用RIA法测定正常人与不同肝病患者的血清LN水平，结果发现正常人、慢迁肝、慢活肝和肝硬化分别1340、1600、2060和2200ng/L。目前多数学者认为，血清LN可作为诊断早期肝纤维化指标之一，但非特异的，恶性肿瘤和胰腺疾病等患者血清LN亦可升高，故LN仍有一定局限性。②纤维连接蛋白（FN）及其受体（FNR）：在肝脏中，FN主要存在于肝窦壁内与Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原共存，起支架作用，亦是构成基底膜的成分。血清中FN测定国内已有较多报道，用单扩法、血凝法和火箭电泳法测定，急性及慢性肝炎患者血清FN增高，早期肝硬化者FN亦明显增高；而失代偿后则降低。多数学者认为，不是早期诊断肝纤维化的良好指标。国外有报道，用酶联法检测75例经肝活检确诊血清β-亚单位FNR的结果，认为血清FNR水平与肝纤维化程度密切相关，但未见有更多的报道证实。③透明质酸（HA）：HA是一种最单一的糖胺多糖，是由间质细胞合成，经淋巴路到淋巴结，最终入血。大多数HA由肝脏内皮细胞摄取，并由间质细胞将其降解为乙酸和乳酸，经肾排出。有报道在117例肝病患者中，47例经病理诊断的肝硬化者血HA均高于100µ；g/L，且多数高于200µ；g/L；70例非肝硬化者仅有26例高于100µ；g/L；207例正常对照者中，仅有5人高于100µ；g/L。国内外已有较多关于HA在肝病中应用的报道，其结果可归纳为急性肝炎、慢迁肝、慢活肝和肝硬化血清HA均有不同程度升高，与肝脏损害程度、肝纤维化活动程度相关。但应注意，恶性肿瘤、类风湿关节炎及呼吸窘迫综合征等患者血清HA升高。2、参与调节肝纤维化形成的细胞因子检测在急性肝炎的修复过程中，TGF-β1可能具有启动胶原与其他间质的合成作用，有人认为TGF-β1可能是联结炎症过程与肝纤维化两者之间的因子。关于血清TNF-ɑ临床已有较多报道，有人通过动物实验与临床研究，认为血吸虫病肝纤维化活动程度与血清TNF-ɑ、HA相关，若在进行广泛研究的基础上预测血清细胞因子的水平作为活动肝纤维化诊断的辅助指标，值得深入研究。影像学检查1、超声波检查肝纤维化时有肝回声异常的改变。2、CTCT可以发现肝包膜增厚，肝表面轮廓不规则或呈结节状，肝实质回声不均匀增强或CT值升高，各叶比例发生改变，脾脏厚度增加，门静脉及脾静脉增宽。彩色多普勒可以测定肝动脉和门静脉的血流量及功能性门-体分流情况。但总体上影像学检查对于诊断肝纤维化不够敏感。诊断肝纤维化的诊断有赖于临床评估、血清生化指标检测、影像学检查和组织病理学检查等。（一）确认相关致病因素是判断慢性肝病肝纤维化持续进展的基本条件。病因大致可分为感染性（如慢性病毒性肝炎，血吸虫等）、化学毒物性（如乙醇和药物）、自身免疫性、胆汁淤积性、先天性代谢缺陷等因素，有时两种或多种病因的肝病可并存。（二）临床评估包括病史、年龄、性别、病程、发病过程、治疗情况、症状和体征等。临床表现无特异性，差异较大。常见肝纤维化的诊断有疲倦乏力，食欲缺乏、大便异常、肝区不适或胀痛、面色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张等。部分病人可无明显症状与体征或可表现为伴同于原发病的其他临床表现。相关危险因素有病人病程较长，年龄较大，长期大量饮酒、体质指数（BM1）增加、胰岛素抵抗与肝脂肪变性、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染与使用免疫抑制药、反复血吸虫感染等。（三）血清标志物检测可用来检测肝纤维化的发展过程和判断肝纤维化的疗效。1、反映ECM成分合成增多的指标血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅲ型前胶原氨基端肽（PⅢ）、Ⅳ型胶原（CⅣ）、I型胶原（C1）、Ⅵ型胶原以及层黏蛋白（LN）、透明质酸（HA）。还有单胺氧化酶（MAO）、脯氨酰羟化酶（PH）。2、反映ECM降解的指标基质金属蛋白酶（MMPs）和其组织抑制因子（TIMPs）以及脯氨酸肽酶（PLD）。3、其他血清学指标AST/ALT比值、GGT、APRI等数值升高意义尤为重要。4、参与肝纤维化过程的细胞因子如转化生长因子p（TGF-β及肿瘤坏死因子α（TNF—α）。血清纤维化标志物缺乏特异性与敏感性，宜联合检测提高对肝纤维化的诊断与动态观察。5、其他肝纤维化评价的新方法可能来自于基因芯片与蛋白组学等先进技术。（四）影像学诊断1、超声检查是临床上对肝病最常用的影像学检查。目前超声只能进行到定性诊断。通过超声直接观察肝的实质回声形态、肝包膜、肝边缘角、肝静脉壁的改变，直接判断肝纤维化的程度。通过超声观察胆囊、脾及血流动力学改变，辅助肝纤维化的诊断。肝门静脉主干，肝门静脉每分钟血流量参数、脾厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化的程度有较好的相关性。超声对比造影：肝静脉内造影剂出现时间、明显增多时间提前出现可作为无创早期诊断肝纤维化的指标。2、瞬时弹性成像肝切变弹性探测仪（Fibroscan）（纤维扫描仪）能够了解肝基质的弹性程度，判断肝纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。详见第1章第四节。3、cT和MRI能够了解肝左叶和脾的大小以及肝表面形态、门静脉侧支血管等的影像学改变，有助肝纤维化程度和进展的观察。肝纤维化的诊断指标的优势组合对诊断肝纤维化具有较高的敏感性和特异性，其诊断价值高于单一指标。（五）组织病理学检查肝活检组织病理学检查是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”，是明确诊断、衡量炎症与纤维化程度以及判定药物疗效的最重要依据。肝组织苏木精一伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生。根据纤维增生程度与部位，肝纤维化的诊断将肝纤维化程度分别分为1～4期。（六）诊断要点1、慢性肝病病史有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、血吸虫感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性或中毒性肝病、胆汁淤积与自身免疫性肝病等病史。2、临床表现临床症状无特异性，可无症状。除原发疾病临床表现外，可有疲倦乏力、肝区不适或胀或痛、食欲缺乏、大便异常、舌质暗红或暗淡、脉弦细等。3、实验室检查血清肝纤维化标志物（HA，P一Ⅲ一P或PCⅢ，Ⅳ一C，Ⅳ一7S或ⅣNCl，LN）以及AST/ALT比值、GGT、APRI等异常升高。4、肝纤维化的影像学检查B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀，血管走向不清等或见门脉内径增宽、脾增厚等。5、肝组织病理学检查肝组织苏木精伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生（S1～S4）。6、危险因素长期大量饮酒，病人病程较长，年龄较大，体质指数（BM1）增加，胰岛素抵抗，肝细胞脂肪变性，HIV感染与使用免疫抑制药等。治疗肝纤维化的治疗肝纤维化是可逆转的，通过正确合理的治疗，肝纤维化可以减轻，痊愈。广义的抗肝纤维化综合疗法，肝纤维化的治疗包括治疗原发病或去除致病因素、治疗肝炎、抑制ECM形成与促进ECM降解、保护肝细胞、促进肝细胞再生及基因调控等。狭义抗肝纤维化治疗主要指抑制肝细胞外基质生成与沉积，促进其降解等方面（例如抑制HSC的激活、促进HSC的凋亡、抑制胶原的增生、促进胶原的降解等）。（一）一般治疗禁止饮酒，宜进清淡而富有营养的饮食，作息规律，劳逸结合，根据体力适当安排工作与生活，勿过劳。注意心理疏导以及原发病与并发症的调摄与护理。（二）病因治疗1、慢性乙型肝炎。2、慢性丙型肝炎。3、酒精性肝病①戒酒是治疗酒精性肝纤维化的治疗的最主要措施。②营养支持，在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸。4、非酒精性脂肪性肝病防治原发病或相关危险因素，如台理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为、减肥、降糖、降血脂等。5、血吸虫感染彻底杀虫治疗可阻断肝纤维化的发展，肝纤维化的治疗首先吡用喹酮。慢性血吸虫病一般用吡喹酮40mg/kg一次顿服或2/d分服。晚期血吸虫病一般可用吡喹酮总剂量60mg/kg，于1～2d内分3～6次服。6、心源性、自身免疫性、胆汁淤积性及代谢性疾病所致肝病的治疗。（三）保肝、抗炎治疗慢性炎症反应是纤维化形成的前提，抗肝炎症是抗肝纤维化的重要措施。甘草酸制剂、水飞蓟素类和多烯磷脂酰胆碱、维生素E以及熊去氧胆酸等药物具有保肝抗炎作用。注意：肝纤维化的治疗不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝负担及因药物问相互作用而引起的不良反应。（四）抗肝纤维化治疗即使没有病因的进一步刺激，肝纤维也可自动进展，因此病因与抗炎治疗不等于、