肠道菌群失调与IBS发病关系的研究进展

肠道菌群失调与IBS发病关系的研究进展［摘要］肠易激综合征(IBS)是一种多种因素引起的、慢性功能性肠道疾病，其临床特点为慢性反复发作的腹痛、腹部不适及排便习惯改变。对其发病机制的研究认为基因、精神心理因素、饮食、感染、免疫、脑-肠轴等多重因素可复合影响并最终导致内脏高敏、胃肠动力异常而表现出相应的临床症状。而诸多研究发现肠道菌群失调与IBS关系密切，乳酸杆菌，大肠杆菌和双歧杆菌数量比正常人少，小肠细菌过度生长（SIBO）的状况也通常出现在IBS患者中。肠道菌群的失调可能通过肠道动力异常、改变肠道通透性和肠道炎症进而导致的IBS的发生。［关键词］肠道菌群、IBS肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，IBS)，是一种包括腹痛、腹胀，以及大便习惯改变为主要特征，并伴大便性状异常，持续存在或间歇发作，经检查排除可能引起这些症状的器质性病变的疾病，属功能性肠病。是一种在世界范围内广泛存在的功能胃肠道疾病［1.2.］。IBS的发病机制复杂，可能涉及胃肠道运动异常、内脏高敏感、免疫异常、肠道微生态失衡、感染、脑-肠轴失调、肠黏膜屏障功能紊乱等多种因素［3.4.］。人体肠道是一个复杂的以专性厌氧菌为主的微生态系统，约有400种细菌，类杆菌和双歧杆菌占细菌总数的90%以上［5.6.］。在长期的进化过程中，人类肠道菌群通过其间的共生、互生、共养、助生、中立以及偏生、寄生、竞争、吞噬等相互作用保证了肠道菌群的相对稳定，同时通过与宿主之间的动态性生理性作用建立了微生物与宿主、非生物环境因素相互依赖相互作用的高度有序的统一体，即达到了微生态平衡［7.8.］。这一状态是保证胃肠正常功能发挥的基础。正常人的胃肠道微生物菌群的稳定性是几种因素包括胃液酸度、胃肠动力、胆盐免疫防御因素、结肠pH和微生物之间竞争营养和肠道结合位点的结果［5.］。一旦由于外部或内在因素导致正常的肠道微生态平衡被破坏，即可出现暂时或持久的菌群失调、肠道功能发生障碍，表现出明显的临床症状［8.］。1IBS病人的肠道菌群变化肠道定值抗力(colonizationresistance，CR)是指肠道内源性厌氧菌抑制肠道内需氧菌的潜在致病菌群数量的能力。用双歧杆菌数值与肠杆菌数值之比作为肠道微生物定值抗力的指标，即B/E值［9］。研究人员通过对IBS患者的上部肠道分泌物培养发现小肠细菌过度生长水平超过105个菌落每毫升［10］。Si等研究发现，IBS患者的双歧杆菌比例明显降低，肠杆菌比例明显升高，双歧杆菌/肠杆菌(B/E)比例＜1，这表明IBS与肠道菌群失调有一定的相关性［11］。国内研究人员利用PCR法发现IBS患者的粪便中双歧杆菌和乳杆菌较正常人明显减少，但大肠杆菌和肠球菌属数量无明显变化。在崔舒晟等的研究中也有类似发现，腹泻型IBS患者粪便中双歧杆菌及乳杆菌含量均小于正常人群，混合型IBS患者粪便中双歧杆菌含量小于正常人群［12.13］。Madden等也发现IBS患者粪便比正常人群具有更多的兼性细菌,如克雷白杆菌、肠球菌等，而双歧杆菌和乳酸杆菌减少。IBS患者的粪便菌群有很大的同质性即乳酸杆菌、大肠杆菌和双歧杆菌相比于健康人数量减少［14］，然而，以上各研究的粪便标本不能够完全代表人体结肠的菌群状态,Swidsinski等通过结肠粘膜活检发现IBS患者肠道内厌氧菌、大肠埃希杆菌及类杆菌增加［15］。按照罗马Ⅲ标准IBS可以分为腹泻型、便秘型和交替型，研究发现各亚型的IBS患者体内菌群变化不尽相同，腹泻型IBS肠杆菌明显增加，双歧杆菌、乳杆菌及B/E值均明显减低;便秘型IBS拟杆菌明显增加，其他无统计学意义;交替型IBS肠杆菌明显增加，乳杆菌及B/E值明显减低。不同亚型IBS肠道菌群变化却不完全一致，这可能与不同亚型IBS发病机制不同有关［16］。诸多研究表明，肠道菌群失调可能与IBS症状的产生和持续有关，主要表现为肠道微生物定植抗力受损（B/E值降低）、大肠杆菌和肠球菌属数量增加、双歧杆菌和乳酸杆菌数量减少。2肠道菌群失调导致IBS发病的机制Verdú等［17］给大鼠喂食抗生素干扰肠道菌群，减少肠道内乳杆菌、拟杆菌和肠球菌的含量，同时抗生素可以增加肠肌丛中P物质(substanceP,SP)的含量和肠道中髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)的活性，导致了结肠膨胀反应性的增强。其中个别大鼠肠道菌群被改变后出现了一些轻微的生理性炎症,肠道中炎症细胞轻度增加,但没有发生肠道器质损害,说明可能有部分的IBS患者肠道会出现低度炎症。这些研究表明,原来稳定的肠道菌群出现紊乱会影响感觉功能和内脏敏感性.另有研究发现肠道菌群发生改变后肠道粘膜细胞（肠嗜铬细胞，固有层T淋巴细胞和肥大细胞）数量增加、促炎/抗炎细胞因子平衡和紊乱的神经传递发生变化。正常菌群是健康的一个重要因素，小肠细菌过度生长（SIBO）的改变这种菌群变化被认为在肠易激综合征的发病中发挥了致病作用。结肠管腔与粘膜的菌群变化与IBS相关，但尚不清楚这是导致IBS的原因或者是IBS发病的后续症状［18］。Chaudhary发现25%的IBS患者发病于急性胃肠道感染后,后续的研究统计也证实约7%~32%的急性胃肠炎患者发展成为IBS(PI-IBS)［19］。除流行病学证据外,学者们发现PI-IBS患者结肠肥大细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞数量增加及IL-1mRNA表达增加,从而为感染提供了免疫学证据［20］。细菌性肠胃炎（感染性肠易激综合征）发作后的IBS的状况显示出管腔因子（细菌病原体）具有引起这种常见的胃肠道疾病（IBS）的潜力，这些结果通过动物模型实验、肠菌群和免疫反应的实验的结果得到了验证。肠道微生态失调可能通过微生物对神经内分泌途径的影响发挥对IBS发病的一种病理作用［21］。在Guarino等［22］的研究中,在结肠粘膜受到剧烈的鼠李糖乳杆菌侵染后能使人体结肠平滑肌细胞出现由于乙酰胆碱刺激收缩而引起的显著病损。Lesniewska等［23］用添加有菊苣菊粉的食物喂食大鼠，导致大鼠小肠消化间期肠道移性复合运动的增加，同时发现在大鼠的肠道菌群结构也发生了变化，其中回肠、盲肠和结肠中双歧杆菌的量增加了,而大肠杆菌减少了，在十二指肠和结肠中总的厌氧菌、乳杆菌的含量也增加了。肠道菌群的失调伴随着肠道平滑肌的异常收缩及复合运动的增加，可能导致出现IBS症状。Scott等［24］研究证实肠道菌群变化会影响肠道感觉运动功能,同时胃肠道正常生理紊乱也导致肠道菌群组成变化。因此，肠道菌群的组成和稳定性与肠道感觉运动功能存在一种关键的内在相互依赖性,若饮食、感染、抗生素等因素引起的菌群紊乱也会导致肠道平滑肌动力障碍和内脏感觉异常,这样就形成了一个恶性循环,肠道生理异常和低度炎症为肠道共生菌提供了一个不稳定的栖身环境,同时使微生态失调成为长期反复肠道功能紊乱的基础［25］。紧密连接(tightjunction,TJ)是肠道机械屏障的重要组成部分,与肠道上皮细胞共同构成肠道的选择性屏障。Shifflet等［26］以C57BL/6J大鼠感染模型研究发现致病性大肠杆菌(enteropathogenicE.coli,EPEC)可分泌EspF使回肠和结肠中TJ结构蛋白occludin重新分布,进而损害TJ功能。Nusrat等［27］也发现,难辨梭菌(Clostridiumdifficile)分泌的肠毒素A、肠毒素B也能引起ZO-1、occludin等TJ相关蛋白重新分布。而肠道上皮间TJ结构一旦受损,肠黏膜通透性就会增加(2223)。肠易激综合征可以与活化的适应性免疫反应相关联，增加上皮屏障通透性和不正常的肠道菌群可能会导致肠道免疫系统的活性增强［28］。综上所述，许多研究表明肠道菌群失调在IBS的发病中起了不容小觑的作用，但是目前关于肠道菌群失调如何引起IBS发病还有许多细节没有研究清楚，还需要进一步深入。展望从肠道菌群失调与恢复来看，通过益生菌制剂恢复正常肠道菌群对于治疗IBS可能是一个有效的治疗途径，且已经有相关的研究成果发表。有研究表明使用微生态制剂调节肠道菌群紊乱治疗IBS取得了有益的作用［29］。双歧杆菌和乳酸杆菌，在PI-IBS小鼠模型中能缓解内脏高敏感性和恢复肠屏障功能及炎症，而链球菌不具有类似的功能，并且与增加主要紧密连接蛋白相关，此外，三种菌群的混合作用表现优于单一菌群对PI-IBS症状的缓解［30］。在IBS病症中益生菌发挥有益作用能够通过增加有益菌的数量如消化道中的乳杆菌，而减少小肠中细菌过度生长［31］。下一步需要我们研究那种益生菌对IBS的治疗具有更好的效果和更高的效率。参考文献：1.金建军,郑玉峰,张瑜，等.98例肠易激综合征胶囊内镜检查结果分析[J].中华消化杂志ISTICPKU,2012,32,6：413-414.2.苏强,刘振伟,牛立军,等.安肠止痛组方治疗腹泻型肠易激综合症100例[J].陕西中医,2014,35（1）：14-16.3.El-SalhyM.Irritablebowelsyndrome:diagnosisandpathogenesis[J].Worldjournalofgastroenterology:WJG,2012，18(37),5151.4.BelliniM.,GambacciniD.,Stasi,C,etal.(2014).Irritablebowelsyndrome:adiseasestillsearchingforpathogenesis,diagnosisandtherapy.5.MaddenJA,HunterJO.Areviewoftheroleofthegutmicro-florainirritablebowelsyndromeandtheeffectsofprobiotics[J].BrJNutr,2002;88(Suppl1):67-72.6.YenPK.Probioticsandprebioticsforbowelhealth[J].GeriatrNurs,2003;24:192-193.7.GuarnerF,MalageladaJR.Gutflorainhealthanddisease[J].Lancet,2003;361:512-519.8.YenPK.Probioticsandprebioticsforbowelhealth[J].GeriatrNurs,2003;24:192-1939.吴仲文,李兰娟,马伟杭等.肠道微生物定植抗力的新指标—b/e值[J].浙江预防医学,2000,7.10.FlochMH.Probiotics,Irritablebowelsyndrome,andinflammatoryboweldisease[J].CurrTreatOptionsGastroenterol,2003;6:283-288.11.SiJM，YuYC，FanYJ．Intestinalmicroecologyandqualityoflifeinirritablebowelsyndromepatients[J]．WorldJGastroenterol，2004，10(12):1802-1805.12.张营，顾芳，白鹏，等．16SrDNA荧光定量PCR法对肠易激综合征患者肠道目标菌群的分析[J]．山东医药，2009，49(28):51-2．13.崔舒晟，胡颖．培菲康治疗前后肠易激综合征患者相关肠道益生菌群变化分析[J]．徐州医学院学报，2010，30(1):45－8．14.Khalesi,M.HowProbioticReduceSymptomsofIrritableBowelSyndrome?.[J].InternationalJournalofPediatrics.2014:29-29.15.SwidsinskiA,WeberJ,Loening-BauckeV,etal.Spatialorganizationandcompositionofthemucosalflorainpatientswithinflammatoryboweldise