肠黏膜屏障与快速康复外科的关系研究进展

肠黏膜屏障与快速康复外科的关系研究进展【摘要】肠黏膜屏障是指肠道能够防止肠内的有害物质如细菌和毒素穿过肠黏膜进入人体内其他组织、器官和血液循环的结构与功能总和。肠道细菌产生的内毒素被大量吸收入血可形成肠源性内毒素血症，而肠黏膜屏障损伤是形成肠源性内毒素血症的关键环节，阐明其相互关系，有助于更好的治疗肠源性内毒素血症，从而为快速康复外科的发展提供新的思路和理论支撑。【关键词】肠粘膜；内毒素血症；快速康复外科肠道是消化吸收的主要器官，它不仅可消化食物、吸收营养物质、排泄废物，还可阻止肠道内各种有害物质侵入机体，使机体内环境保持稳定，此即肠黏膜屏障功能(intestinalbarrierfunction，IBF)。肠黏膜屏障一旦受损，肠道内的有害物质，如细菌、毒素等，就会进入机体的重要部位，引发肠源性内毒素血症(intestinalendotoxemia，IETM)等多种疾病，IETM会损害肝脏，导致肝衰竭等严重后果。目前，IBF已成为判断危重患者预后的一个重要标志，因此研究IBF与IETM的关系具有重要的临床意义。快速康复外科理念最先提出于丹麦哥本哈根的Kehlet,是将外科、麻醉、护理的最新研究融合的新概念,目的是采用优化的措施,减少患者的创伤应激,促进患者的早期康复。本研究我们收集2011年10月至2012年5月入院治疗的82例结直肠癌患者,分别应用快速康复方案和传统对照方案,进行对照研究及临床应用效果进行评价。目的通过快速康复外科理念在胃肠外科中的治疗效果来证实其较传统治疗方案的优越性。一、正常肠道屏障肠黏膜屏障是机体屏障系统的重要组成部分，它是指防止肠腔内有害物质穿过肠黏膜进入体内其他组织器官和血液循环的结构和功能的总和。肠黏膜屏障能起到防止肠道内致病细菌、毒素等多种有害物质穿过肠壁到达肠外，以及保持机体内环境稳定等重要作用。肠黏膜屏障由肠黏膜机械屏障、化学屏障、生物屏障和免疫屏障组成，各自具有不同的结构和不同的生物学功能，同时又通过各自的信号通路结合在一起，共同抵御外来抗原物质对机体的侵袭。1．机械屏障：肠黏膜机械屏障是肠黏膜物理结构的解剖屏障，由肠黏膜表面的黏液层、肠上皮本身和紧密连接、基底膜、黏膜下固有层等组成，能有效地阻止细菌和内毒素等有害物质穿过肠黏膜进入血液。生理状态下，肠道杯状细胞及肠上皮细胞分泌的黏蛋白形成一种弹性凝胶层被覆在肠黏膜表面，保护肠黏膜免受机械和化学性损伤。肠上皮细胞主要是由隐窝中的多能干细胞分化而来，寿命为6～7d，肠上皮更新速度快，定期脱落，脱落的细胞碎片可吸附并阻挡病原菌的入侵，最后由肠道排出体外。肠上皮为单层柱状上皮细胞，由杯状细胞、吸收细胞及潘氏细胞等组成。生理状态下肠黏膜上皮细胞的增生、迁移、覆盖是一个动态平衡，当肠黏膜受损时，上皮细胞增生与迁移速度加快，以保证黏膜完整性。完整的肠黏膜上皮是肠道重要的机械屏障，其结构的完整性可以有效地防止细菌移位。肠上皮细胞间的连接，从顶端到基膜依次为紧密连接、黏附连接、桥粒和缝隙连接。肠道上皮的通透性主要取决于紧密连接，是相邻上皮细胞间隙的松散连接。目前认为紧密连接是一个动态的、具有多种复杂功能的复合体，由各种结构蛋白及各类连接蛋白共同组成J。该结构可有效地阻止肠道内细菌、毒素及炎性介质等物质的旁细胞转运，维持肠黏膜上皮屏障功能的完整。黏膜下固有层内的B细胞可以转化为浆细胞后分泌IgA，其经胞饮作用进入杯状细胞，后被分泌到肠道起到局部黏膜免疫作用J。固有层内的巨噬细胞可吞噬并处死穿过屏障的少量共生菌，而不致促炎细胞因子的产生。还有肌纤维母细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞等参与屏障功能。2．化学屏障：肠道分泌物如胃酸、胆汁、溶菌酶、蛋白分解酶、黏多糖和各种消化酶等物质构成了有一定杀菌作用的化学屏障。胃酸能杀灭进入胃肠道的细菌，抑制细菌在胃肠道上皮的黏附与定植。排泄到肠道内的胆汁酸盐能与肠道内的内毒素结合，形成难以吸收的去垢剂样复合物，从而阻止内毒素从肠道吸收。溶菌酶可以破坏细菌胞壁，使细菌裂解。黏液中的补体成分可增强溶菌酶及免疫球蛋白的抗菌作用。肠道分泌的大量消化液可冲洗清洁肠道，稀释毒素，使潜在的条件致病菌难以黏附到肠上皮上。3．生物屏障：正常肠道菌群由大肠杆菌、产气杆菌、葡萄球菌、肠球菌属、变形杆菌、产气荚膜杆菌和双歧杆菌属等组成，这些菌群保持一定的比例与宿主的微空间结构形成一个相互依赖又相互作用的微生态系统，这种微生态平衡构成了肠道的生物屏障。肠道细菌在肠黏膜的表层主要是大肠杆菌和肠球菌，中层是以类杆菌为主的兼性厌氧菌，最为接近肠黏膜上皮细胞的深层为双歧杆菌和乳酸杆菌等定居。肠道细菌的数量、寄居部位和各菌群之间比例的恒定，都是维持肠道内环境稳定所必需的，各种破坏肠道微生态平衡的因素都将损害此生物屏障，易导致细菌移位的发生。危重患者长期使用广谱抗生素，肠道内菌群平衡被破坏，致病菌过度生长，达到一定数量后则可穿过肠黏膜上皮进入门静脉系统，肠球菌和链球菌也有类似现象。4．免疫屏障：肠道是机体接触外界抗原物质最广泛的部位，通过细胞免疫和体液免疫来防止致病性抗原对机体的伤害。免疫屏障由肠黏膜固有层浆细胞分泌的分泌型免疫球蛋白A和肠道相关淋巴组织(gut—associatedlymphoidtissue，GALT)共同构成。人类肠道每天分泌3～5gIgA，其中绝大部分是分泌型免疫球蛋白A，其可与细菌上特异抗原结合，防止细菌黏附，并能中和毒素和病毒，增强具有Fc受体细胞的吞噬功能，并与补体、溶菌酶协同杀菌，还能在小肠内结合并阻挡未经过消化的食物蛋白质穿过肠黏膜，抑制由IgM免疫复合物介导的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用对局部肠道的免疫性损伤。目前发现，肠道中有2种不同表型的淋巴细胞存在，即分散在上皮细胞层中的上皮内淋巴细胞和位于疏松结缔组织中的固有层淋巴细胞。GALT与支气管相关淋巴组织等共同组成的黏膜淋巴组织，又被称为黏膜免疫系统，是免疫系统的第一道防线，它是机体免疫系统不可或缺的重要组成成分。GALT既能抵御致病因子入侵，又可耐受肠道非致病菌群，其作用机制主要是在抗原刺激下，产生局部免疫反应，中和抗原物质。二、肠黏膜屏障受损IBF障碍定义为各种原因引起的肠道黏膜损伤、萎缩，肠道通透性增加，肠道菌群失调，从而导致细菌和(或)内毒素移位，形成IETM，并可诱发和加重全身炎症反应和多器官功能障碍J。肠道是人体最大的“细菌和内毒素库”，IBF受损后可导致肠道内细菌和内毒素移位，成为最重要的内源性感染源。肠道屏障功能受损的基本原因为：肠道正常菌群失调引起肠道致病菌过度生长；宿主免疫防御能力降低；肠道黏膜理化损伤。临床上较为常见的如肝硬化、大出血、休克、重度烧伤、严重创伤、大量使用抗生素、预防和治疗性长期使用免疫抑制剂、持续全胃肠外营养、败血症、腹部放化疗、低蛋白血症、严重感染及应激等情况下，均可通过以上途径损伤肠道黏膜屏障。免疫抑制剂的应用、滥用广谱抗生素和不合理全胃肠外营养等会造成肠道菌群失调；放疗和化疗可直接损伤肠黏膜；严重感染、重型肝炎、内毒素血症等均会间接损伤肠屏障功能；手术创伤与应激可导致肠黏膜屏障受损，引发肠道细菌和(或)内毒素移位，甚至发生全身炎症反应综合征等严重不良后果。动物实验证实各种实验性肝病大多存在不同程度的IETM，内毒素可通过各种机制造成肝脏的“继发性损伤”。慢性重度乙型肝炎患者存在肠道黏膜屏障功能的早期损伤J，其肝脏解毒功能下降，肠道黏膜屏障受损，导致细菌和内毒素经由肠道入血，并反过来加重IBF，形成肝病一肠黏膜屏障损伤．IETM病情进展的恶性循环J。内毒素可能激活肝脏枯否细胞，一方面使其增殖和变形，增强吞噬和杀灭细菌或病毒的能力；另一方面伴有多种细胞因子及炎症介质等的释放，后者又反过来加重了肝脏的损害，从而形成恶性循环。许多研究资料显示，肝脏疾病发生发展的过程中，均伴有不同程度的内毒素血症。肝硬化大鼠小肠黏膜损伤与IETM的发生密切相关。肝损伤发生时，肝脏单核巨噬细胞系统功能减弱、肠道菌群失调、肠黏膜屏障损伤不能有效地清除肠源性内毒素进入门静脉，形成IETM。IETM是更为重要的致肝损伤因素，内毒素作用于肝脏后可引起多种损害，如肝病慢性化、肝脏纤维化、肝性脑病、肝肾综合征、全身炎症反应综合征、多器官功能不全综合征，甚至多脏器功能衰竭等。肠黏膜通透性是指肠黏膜上皮容易被某些物质分子以非载体或通道介导的被动扩散方式通过的特性。早在肠黏膜形态学出现明显改变之前，肠黏膜通透性增高已经发生，故肠黏膜通透性增高可反映早期肠黏膜屏障的损害。肠黏膜透通性升高被认为是IBF受损的早期表现和重要指标，可导致肠道细菌和毒素移位。三、肠粘膜屏障损伤导致IETM的机制内毒素存在于革兰氏阴性细菌的细胞壁外膜中，脂多糖为其主要成分，细菌在快速生长过程中货死后释放出来，其主要来源于肠道。循环血中出现可检测的内毒素，称之为内毒素血症。其中不伴有革兰氏阴性菌感染者，内毒素来自肠道，成为IETM。多种原因可造成肠粘膜功能受损及通透性增加，肠道内毒素大量吸收入血。IBF受损后，肠源性内毒素可经2条途经进入体内。其一通过门静脉进入肝脏入血，其二通过淋巴回流。四、胃肠粘膜屏障的保护与快速康复外科的关系快速康复外科理念最先提出于丹麦哥本哈根的Kehlet,是将外科、麻醉、护理的最新研究融合的新概念,目的是采用优化的措施,减少患者的创伤应激,促进患者的早期康复。本研究我们收集2011年10月至2012年5月入院治疗的82例结直肠癌患者,分别应用快速康复方案和传统对照方案,进行对照研究及临床应用效果进行评价。目的通过快速康复外科理念在胃肠外科中的治疗效果来证实其较传统治疗方案的优越性。加强胃肠粘膜屏障的保护，可以减少长远性感染的可能，并减少外科并发症的发生率及死亡率，有着重要的实际意义。五、展望综上所述，肠粘膜的稳定性对于肝脏乃至全身系统都至关重要，IBF障碍应引起临床上足够的重视。目前应用微生态制剂来改善IBF是近年来的临床应用热点，肠粘膜屏障的否见及保护其功能的正常发挥与肠道微生态尤其是益生菌之间的关系密切，益生菌能够通过调节肠道菌群，增强免疫机能，维持IBF稳定。临床医师可将益生菌作为肠道微生态调节剂，通过营养干预来建立一个良好的微生态环境，保护肠粘膜屏障。研究说明，补充益生菌是原籍菌重新成为优势菌群，保护和稳定黏膜屏障，这样肠道微生态环境恢复正常，菌群间的平衡与交互抑制重新稳定，菌群失调纠正，肠粘膜屏障作用重现。因此，深入研究益生菌保护肠粘膜的作用机制，对于充分利用益生菌的保健功效以及预防肠源性感染，加速外科手术患者的恢复有着十分重要的意义。参考文献1GarsideP,MillingtonO,SmithKM.Theanatomyofmucosalimmuneresponses.AnnNYACADsCI,20041029：9-152UtechM,BruwerM,NusratA,Tightjunctionsandcell-cellinteractions.MethodsMolBiol,2006,341:185-1953SuzukiK,MeekB,DotY,etal.AberrantexpansionofsegmentedfilmentousbacteriainIgA-deficientgut.ProcNatlAcadSciUSA,2004101(7)1981-19864SmythiesLE,SellersM.ClementsRH,etal.Humanintestinalmacrophagesdisplayprofoundinflammatoryangerydespiteavidphagocyticandbacteriocidalactivity,JClinInvest,2005,115(1):66-755DeitehEA,XuD,LaiseVL.Poleofthegutinthedevelopmentofinjury-andshockinducedSIRSandMODS;THEgut-lymphhypothesis,areview.FrontBiosci,2006,11