肿瘤代谢调节疗法

肿瘤代谢调节疗法（cancermetabolicmodulationtherapy,CMMT）石汉平FACS中山大学附属第一医院卫计委《医学参考报-营养学频道》卫计委《肿瘤代谢与营养杂志》中国肿瘤营养与支持治疗专业委员会定义与背景KnoxLS,etal.AnnSurg.1983;197(2):152-62.LieffersJR,etal.AmJClinNutr.2009;89(4):1173-9.葡萄糖葡萄糖丙酮酸乳酸乳酸Cori循环胞浆线粒体丙酮酸乙酰辅酶AATP三羧酸循环50%50%脂肪癌从口人肿瘤代谢调节疗法（cancermetabolicmodulationtherapy,CMMT）是作者提出的一种全新的肿瘤治疗方法，顾名思义它是采用不同手段调节肿瘤患者正常细胞代谢、干扰肿瘤细胞代谢，从而达到预防和治疗肿瘤的目的。它包含营养疗法，但是内容更加丰富，肿瘤营养疗法是通过营养素实施抗肿瘤治疗，而代谢调节疗法则是通过各种手段调节代谢实施抗肿瘤治疗，这些手段包括（1）营养素调节，（2）能量调节，（3）营养途径调节，（4）药物调节，（5）手术调节，（6）运动调节，（7）心理调节，（8）生物反馈调节。CMMT是另外一种疗法，是一套组合拳，其地位和作用与手术、放疗、化疗等肿瘤传统治疗方法相似，但是代谢调节疗法对机体的损伤更小，毒副反应更少，患者依从性更好。适应证一个始动因素恶性肿瘤两个相互作用肿瘤对宿主宿主对肿瘤三个中心环节摄食减少（厌食）体重丢失肌肉减少四个调控机制神经内分泌激素肿瘤代谢因子炎症细胞因子自由基五个临床后果能量负债生活质量下降体力活动能力下降社会心理影响生存时间缩短CMMT目的并非仅仅提供能量及营养素、治疗营养不良，其更加重要的目标在于代谢调节、控制肿瘤。由于所有荷瘤患者均需要代谢调节治疗，所以，其适应证为：1）荷瘤肿瘤患者，2）营养不良的患者。营养素调节FosterR,etal.PLoSOne.2012;7(9):e45061.1.减少葡萄糖供给MiaoYR,etal.ClinCancerRes.2013;19(8):2107-16.细胞活性肿瘤重量细胞数量无病生存时间TayekJA,et.al.,Metabolism.1997;46:140145静脉注入葡萄糖后胰岛素分泌反应，(A)正常体重，(B)低体重，癌症患者胰岛素分泌显著低于正常对照组(P.05)2.维持血糖稳定ProposedroleofmiR-451intheregulationofLKB1signalinginresponsetofluctuatingglucose.Twodifferentgrowthschemesoftumorspheroids(grayfilledcircle)withsameinitialsizeinresponsetofluctuatingandsteadyglucose(greensolidline).KimY,etal.miR451andAMPKmutualantagonismingliomacellmigrationandproliferation:amathematicalmodel.PLoSOne.2011;6(12):e28293TPP脱羧酶丙酮酸脱氢酶复合物3.促进葡萄糖氧化thiamine(opencircle)DCA(closedcircle)HanberryBS,BergerR,ZastreJA.High-dosevitaminB1reducesproliferationincancercelllinesanalogoustodichloroacetate.CancerChemotherPharmacol.2014;73(3):585-94AbdelwahabMG,etal.TheKetogenicDietIsanEffectiveAdjuvanttoRadiationTherapyfortheTreatmentofMalignantGlioma.PLoSOne.2012;7(5):e361974.提高脂肪比例治疗前经过2个月治疗后ZuccoliG,etal.Metabolicmanagementofglioblastomamultiformeusingstandardtherapytogetherwitharestrictedketogenicdiet:CaseReport.NutrMetab.2010,22(7):33VanekVW,etal.NutrClinPract.2012;27(2):150-92.Th0细胞向Th1、Th2两个方向分化，Th1淋巴细胞具备促炎作用，Th2细胞相反。ω-3FA对Th1细胞有特异性细胞毒作用，间接增强了Th2细胞的抗炎效能5.选择合适脂肪ChandiCharanMandalCC,etal.Fishoilpreventsbreastcancercellmetastasistobone.BiochemBiophysResCommun.2010;402(4):602–607JavierA.MenendezJA,etal.Xenohormeticandanti-agingactivityofsecoiridoidpolyphenolspresentinextravirginoliveoil.Anewfamilyofgerosuppressantagents.CellCycle.2013;12(4):555–578.secoiridoidpolyphenols，裂环烯醚萜多酚(橄榄苦苷)，具有抗衰老及外来毒物兴奋效应，从而具有预防肿瘤的作用。维生素E：α、β、γ、δ4种形式，α抗氧化活性最高，其他3种相对生物活性分别为0.5、0.25、0.01TestDiet50588%CHO15%CHOa10%CHOaCHO55.28.015.610.6Protein23.269.458.263.5Fat21.622.626.225.9NOTE:Valuesaregivenin%kcalaCHOcontentis70%highamylosecornstarchTableMacronutrientbreakdownofdietsusedHoVW,etal.Alowcarbohydrate,highproteindietslowstumorgrowthandpreventscancerInitiation.CancerRes.2011.71(13):4484-936.提高蛋白质供给The15%CHOdietreducestheincidenceoftumorsinaspontaneousmousemodelofbreastcancer.血糖胰岛素体重肿瘤发生率生存时间最新版（2009年）ESPEN指南：肿瘤病人的氨基酸需要量推荐范围最少为1g/kg/d到目标需要量的1.2-2g/kg/d之间。BozzettiF等认为，肿瘤恶病质病人蛋白质的总摄入量（静脉+口服）应该达到1.8-2g/kg/d，BCAA应该达到≥0.6g/kg/d，EAA应该增加到≥1.2g/kg/d。严重营养不良肿瘤病人的短期冲击营养治疗阶段，蛋白质给予量应该达到2g/kg/d；轻中度营养不良肿瘤病人的长期营养补充治疗阶段，蛋白质给予量应该达到1.5g/kg/d（1.25-1.7g/kg/d）。日常饮食不足时，应该口服营养补充，口服营养补充仍然不足时，应该由静脉补充。BozzettiF,BozzettiV.Istheintravenoussupplementationofaminoacidtocancerpatientsadequate?Acriticalappraisalofliterature.ClinNutr.2013;32(1):142-6.预消化水解蛋白配方,同时含有游离氨基酸和短肽，可充分利用人体双通道氮源吸收。且短肽和游离氨基酸在吸收过程中都不受胃，肠蛋白酶的影响。ZalogaGP.Physiologiceffectsofpeptide-basedenteralformulas.NutrClinPract.1990;5(6):231-7.7.选择合适蛋白质编号分组动物数量处理肿瘤形成率123456假处理组肿瘤组肿瘤+WPWP肿瘤+WPHWPH101111101010盐水注射AOM+DSSAOM+DSS+WPWPAOM+DSS+WPHWPH091.9%91.9%033.3%0WP，wheyprotein，乳清蛋白；WPH，wheyproteinhydrolyzate，乳清蛋白水解物AOM，azoxymethane，氧化偶氮甲烷；DSS，dextransodiumsulfate，硫酸葡聚糖钠结论：与乳清蛋白相比，乳清蛋白水解物具有更强的肿瘤预防与抑制作用AttaallahW,etal.Wheyproteinversuswheyproteinhydrolyzatefortheprotectionofazoxymethaneanddextransodiumsulfateinducedcolonictumorsinrats.PatholOncolRes.2012;18(4):817-22.能量调节ColmanRJ,etal.Science.2009;325(5937):201-4.8.限制能量摄入ColmanRJ,etal.Science.2009;325(5937):201-4.ColmanRJ,etal.Science.2009;325(5937):201-4.SalehAD,etal.Caloricrestrictionaugmentsradiationefficacyinbreastcancer.CellCycle.2013;12(12):1955-63.肿瘤体积肿瘤体积营养途径调节MediansurvivalratesPN=12.5(10-15)monthsNoPN=9.0(8-10)monthsShangE,etal.JPEN.2006;30(3):222-30.SPN在围手术期、放化疗、终末期肿瘤、营养不良患者的营养支持中意义特别重要。9.部分肠外营养ShangE,etal.JPEN.2006;30(3):222-30.生活质量随观察时间的变化*表示两组间有统计学上的显著差异（P0.05）营养干预的五阶梯模式能量70%蛋白质100%药物调节10.抑制乳酸代谢SutendraG,MichelakisED.Pyruvatedehydrogenasekinaseasanoveltherapeutictargetinoncology.FrontOncol.2013;3:38.MeiZB,etal.Survivalbenefitsofmetforminforcolorectalcancerpatientswithdiabetes:asystematicreviewandmeta-analysis.PLoSOne.2014Mar19;9(3):e91818.11.抑制糖异生二甲双胍MetforminNotoH,etal.Latestinsightsintotheriskofcancerindiabetes.JDiabetesInvestig.2013;4(3):225–232.HoritaN,MiyazawaN,KojimaR,InoueM,IshigatsuboY,UedaA,KanekoT.Statinsreduceall-causemortalityinchronicobstructivepulmonarydisease:asystematicreviewandmeta-analysisofobservationalstudies.RespirRes.2014;15:80.12.改善脂肪代谢BACKGROUND:Thereisconflictingevidencefortheroleofstatinsintheprimarypreventionofcolorectalcancer(CRC).W