肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗

肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物治疗化疗是目前恶性肿瘤治疗的手段之一,然而化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)不良反应日渐普遍且严重，已成为临床不得不面临的一个严峻问题:如果控制不理想.将影响患者的生活质通、降低治疗的依从性。化疗患者出现CINV的危险因素主要有化疗药物成分、性别(女性)、年龄(低于50岁)及恶白或呕吐史。对CINV的药物预防和治疙肿瘤支持治疗多国协作组织(MASCC)2008年3月更新了有关指南。化疗药物按使用后发生呕吐的频次分成高、中、低和极低致吐风险四类。其中单次静脉给药二如顺铂、氮芥和环磷酰胺(≥1500mg/m2等发生呕吐频次90%，为高致吐化疗药物:奥沙利铂、阿糖胞苷(1mg/m2),卡铂、异环磷R胺、环确跌腰和慈环类药物发生呕吐频次在30%-90%，为中致吐化疗药物;紫杉类、依托泊苷、甲氨蝶呤等及单克隆抗体类药物发生致吐频次在10％一30％，为低致吐化疗药物。长春碱类、百消安、氟达拉滨致吐频次10％．为极低致吐化疗药物。口服抗肿瘤药物也有相应的分类。临床依据恶心呕吐出现的时间与化疗药物使用时间的关系，将CINV分为急性、延迟性和预期性三类。急性CINV是指发生于接受化疗药物后24小时内所出现的恶心和(或)呕吐；延迟性CINV是指接受化疗药物24—120小时间出现的恶心和(或)呕吐；预期性ClNV是指发生于化疗前或化疗给药同时，系条件反射所致．常见于既往化疗期间恶心呕吐症状控制不佳者。根据预防和治疗CINV的疗效，临床目前有：较高治疗指数药物、较低治疗指数药物和辅助药物三大类药物。1.较高治疗指数药物1．1地塞米松糖皮质激素用于预防CINV时有很高的治疗指数，是最常用的止吐药之一。单剂量应用适合于接受低致吐风险药物化疗者，与5-HT3受体阻断剂和阿瑞吡坦三药联用对接受高、中致吐风险化疗者的急性呕吐具有独特疗效。地塞米松预防迟发性ClNV的疗效也已获得了临床研究证实。地塞米松给药方便．许多临床研究证实．地塞米松能增加接受高致吐风险药物化疗者的化疗效果。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对地塞米松推荐剂量如表1。1．25-HT3受体阻断剂目前国内临床上常用的5-HT3受体阻断剂有：昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)、阿扎司琼(azasetron)等，上述药物作用机制大致相同。其差异主要在于与受体的作用方式、亲和力、量效曲线关系和药动学特征及药物代谢酶。多项临床研究显示。各种5-HT。受体阻断剂在预防化疗后急性CINV和迟发性ClNV方面疗效和安全性相似。5-HT。受体阻断剂成为目前预防CINV最有效的药物之一。尤其是对急性CINV有效率高、耐受性好。1．2．1昂丹司琼首个上市的司琼类药物．口服吸收迅速，达峰时间约为1．5小时。口服绝对生物利用度约为60％。口服和静脉滴注盐酸昂丹司琼的体内代谢情况大致相同。药物消除半衰期(f1陀B)约为3小时。稳态表观分布容积约为140L。血浆蛋白结合率是70％-80％。主要由肝脏代谢，由粪尿排出。从尿中排出的原形药小于5％。对于高度催吐的化疗药物引起的CINV：化疗前15分钟、化疗后4和8小时各静脉注射昂丹司琼8mg。停止化疗后每8—12小时口服昂丹司琼片8mg，连用5日；对催吐程度不太强的化疗药物引起的CINV：化疗前15分钟静脉注射昂丹司琼8mg，以后每8—12小时口服昂丹司琼片8mg，连用5日。1_2．2格拉司琼格拉司琼成人推荐用量通常为3mg，于化疗前30分钟静脉给药。大多数患者只需给药一次，对CINV的预防作用可超过24小时，必要时可增加给药次数1—2次。但日最高剂量不超过9mg。输注时间不少于5分钟。老年人和肝、肾功能不全者无需调整剂量。健康受试者静注本品20或40mg/kg后，平均血浆峰浓度为13．7和42．8，血浆f1／2B约3．1—5．9小时。本品在体内分布广泛，血清蛋白结合率约为65％。其随粪便和尿液排泄。1．2．3托烷司琼托烷司琼推荐剂量为一日5mg。于第1天在化疗前快速静脉滴注．第2—6天可改为口服5mg胶囊，于早展起床时(至少于早餐前1小时)用水送服。代谢障碍者在为期6天的使用中，无需减少剂量。一般不推荐用于儿童。健康志愿者静脉注射托烷司琼，f1，2B约为7．3—30．3小时．表观分布容积(叻约为400—600L，蛋白结合率约为59％一71％。代谢正常者的f1腔B约7—10小时。本品的总体清除率约为1升，分种，其中经肾清除的约为10％。1．2．4阿扎司琼动物试验表明，盐酸阿扎司琼对大鼠大脑皮质5-HT。受体亲和力比甲氧氯普胺约强410倍，为恩丹西酮的2倍．与格拉司琼基本相同。药动学研究显示，健康男性志愿者静注本品10mg后，3分钟时血浆中原形药的浓度为190．5IJg，mL，其药动学是线性的。本品呈双向消除。t1/2a和t1/2ß分别为0．13小时和4．3小时。对接受顺铂治疗的恶性肿瘤患者，静注本品10mg后，终末半衰期为7．3±1．2小时，较健康人长。原形药24小时随尿液排泄量为剂量的(64．3％±15％)。1.2．5帕洛诺司琼新型高选择性5-HT。受体阻断剂，对5-HT3受体的选择性好、亲和力高。帕洛诺司琼对表达5-HT。受体的293EI细胞和NGl08细胞的亲和力分别是盐酸格拉司琼的9．5倍和23．2倍；临床研究表明，单次静脉注射帕洛诺司琼预防急性ClNV的疗效高于昂丹司琼或格拉司琼；同时由于其血浆消除半衰期长达40小时，较同类药物长(格拉司琼8．9小时。多拉司琼7．5小时，托烷司琼7．3小时，昂丹司琼4小时)，控制延迟性CINV的疗效显著。MASCC最新的预防CINV的治疗指南中对5-HT3受体阻断剂的推荐剂量见表2。用fCINV的指l柯推荐剂量‘随机研究方案为一日2次．每次8mg”部分首选1mg剂量：在中度致吐的小型随机研究和高度致吐的2期临床研究中目前5-HT3受体阻断剂对延迟性CINV的疗效尚存在争议。所以在所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者，推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦二联药物预防迟发性CINV。不推荐5-HT3受体阻断剂和地塞米松二药联用。对于接受中致吐风险药化疗(不包括蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗)的患者，推荐单用地塞米松或5-HT3受体阻断剂。总的来看，5-HT。受体阻断剂的耐受性良好，而且最关键的一点是这类药物没有椎体外系反应。常见不良反应包括头痛、便秘、腹泻、镇静、轻度的转氨酶升高等。过量可能出现幻视和血压升高。也有引起一过性心电图改变的报道。1．3NK-l受体拈抗剂阿瑞吡坦(aprepitanl)及福沙吡坦(fosapitant)是目前上市用于止吐的NK．1受体拮抗剂。阿瑞吡坦2003年在美国上市。2008年1月美国上市阿瑞吡坦的前体药物静脉用福沙吡坦二甲葡胺注射液。NK-1受体是速激肽(NKA)P物质(SP)的结合位点，位于脑干呕吐中枢和胃肠道。动物试验证明SP能诱发呕吐．而特异性阻断该受体的药物能预防所有致吐刺激物(包括顺铂)导致的呕吐。多项临床研究证明m，包含阿瑞吡坦的止吐方案在预防高、中致吐风险药物(尤其以顺铂为主的化疗药物)导致的急性和迟发性CINV时疗效更佳，而且不加重不良反应。阿瑞吡坦还是细胞色素P450(CYP)3A4的中度抑制剂。理论上由于某些止吐药(如糖皮质激素)和化疗药(如环磷酰胺和多西他赛)为CYP3A4的底物，当其与阿瑞吡坦联用时代谢会受到影响。因此，当联用糖皮质激素和阿瑞吡坦时前者的剂量应减低。但这并不适用于接受含糖皮质激素化疗方案者。目前临床上也未见标准用法及用量的阿瑞吡坦与上述化疗药合用导致临床后遗症的任何证据。新指南建议，目前只按已确定的阿瑞吡坦的剂量和方案用药。对急性CINV的预防，接受高致吐风险药物化疗者以及接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者推荐5-HT3受体阻断剂、地塞米松和阿瑞吡坦(一次125mg)联用。对所有接受顺铂和其他高致吐风险药物化疗的患者，推荐应用地塞米松和阿瑞吡坦(一次80mg×2日)二联药物预防迟发性CINV，不再推荐5-HT。受体阻断剂和地塞米松二药联合。对于接受蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗的患者，推荐应用阿瑞吡坦单药治疗。目前还有一些新的NK．1受体拮抗剂正在进行临床前或临床研究，如Vofopitanl(GR-205171)、CJ．11974、CP-122721等。其疗效还有待进一步证实。上述3类药物对高、中度CINV的治疗中，联合或组合应用、不良反应极少，应用安全。MASCC最新的CINV预防治疗指南推荐的防治CINV方案见表3。没有使用过阿瑞吡坦预防急性CINV的患者可以口服地塞米松。不能使用糖皮质激素时可以选择5-HT3受体阻断剂。特别说明的是。接受多天顺铂方案的患者对急性CINV应使用5-HT。受体阻断剂合并地塞米松，延迟性CINV使用地塞米松，考虑帕洛诺司琼(1，3，5天静脉注射0．25mg)。2.较低治疗指数药物与辅助药物甲氧氯普胺(metocIopramide)、丁酰苯类、吩噻嗪类和大麻酯类药物为较低治疗指数药物。对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选。它们仅用于无法面受5-HT。受体阻断剂、NK-1受体陲断剂和地塞米松的患者，或上述寥物疗效不佳的患者。作为替代药物。辅助药物有苯二氮卓类(劳拉西泮(Iorazepam)。阿普唑仑(aIprazoIam)和抗组胺药(苯海拄明(diphenhydramine)。劳拉西泮希苯海拉明作为止吐辅助药物较为希效，但不推荐单独应用。对低度止吐的化疗方案，可适当使用辅助变物。