胃癌的病理学及分子学发病机制

胃癌的病理学及分子学发病机制AuthorPelayoCorrea,MDSectionEditorRichardMGoldberg,MDDeputyEditorDianeMFSavarese,MD翻译李达,副主任医师Disclosures:PelayoCorrea,MDNothingtodisclose.RichardMGoldberg,MDGrant/Research/ClinicalTrialSupport:Sanofi[Coloncancer(Afibercept)];Bayer[Coloncancer(Regorafinib)];Medimmune[Coloncancer(Experimentalagent)];Merck[Coloncancer(PD-1inhibitorMK-3475)];Kanghong[Coloncancer(Experimentaldrug)];Biothera[Coloncancer(DataSafetyMonitoringCommitteeChairforaphaseIIItrial)];Baxter[Coloncancer(Experimentaldrug)];Taiho[Coloncancer(Experimentaldrug)];Lilly[Coloncancer(Ramicurimab)].DianeMFSavarese,MDNothingtodisclose.公开性原则:李达,副主任医师没有透露。编辑组会认真审核作者的声明。之间的利益冲突将会通过编辑组对文章以及参考文献的多级审评来解决。所有的作者都必须提供与文章相关的文献，文章以及文献须严格依循UpToDate的相关的标准。利益矛盾的解决方案我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：2015-12.|专题最后更新日期：2014-11-03.ThereisanewerversionofthistopicavailableinEnglish.该主题有一个新的英文版本。引言—在少数几种以感染性因子为重要病因的恶性肿瘤中，胃腺癌是其中之一[1]：●1994年，主要基于流行病学证据，世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)下属的国际癌症研究机构(InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC)将幽门螺杆菌(helicobacterpylori,H.pylori)感染确认为胃腺癌的一种主要病因[2]。如果不进行治疗，幽门螺杆菌感染将导致终生的慢性活动性胃炎，而这是发生肠型和弥漫型胃腺癌的一个危险因素[3]。然而，幽门螺杆菌感染相关的癌前病变是肠型胃癌的一个特征，而不是弥漫型胃癌的特征。弥漫型胃癌的发病更可能存在原发性遗传学病因，幽门螺杆菌参与发病的情况可能仅限于某些散发病例[4]。幽门螺杆菌感染的结局因人而异，只有少数感染者最终发展为胃癌(估计发病率约为每年每1,0000例感染者中3例)。全球大约有32.5亿人感染了幽门螺杆菌，而每年的新发胃癌病例约为100万例。目前认为，遗传易感性、外力(主要是环境因素)，还可能包括细菌菌株的差异对幽门螺杆菌致病作用的调节，可影响感染向肿瘤性或非肿瘤性疾病的进展。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”)●全球约有2%-16%的胃腺癌中检测到了EB病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)；其中在近端胃癌及中间部胃癌中EB病毒的检出率更高[5-8]。在胃癌中存在几个EBV相关基因(包括EBER-1、EBER2、EBNA1、LMP2A、BARF0和BARF1)的表达。然而，与幽门螺杆菌不同，这些基因在胃癌发病机制中的作用尚未明确。在许多国家中，胃癌的发病率已稳步下降，呈现出生队列模式。然而，近年来这一趋势已被打断，取而代之的是年轻患者逐渐增多的趋势[9]。出现这一现象的原因尚不清楚。(参见“Epidemiologyofgastriccancer”,sectionon‘Incidence’)肠型vs弥漫型—胃腺癌可分为两种不同的类型，即肠型(分化良好)与弥漫型(未分化)，两者在形态学表现、流行病学、发病机制及遗传学特征等方面均不同[10,11]。两者的形态学差异归因于细胞间黏附分子，其在肠型胃癌中保留完好，而在弥漫型胃癌中存在缺陷。在肠型胃腺癌中，肿瘤细胞彼此黏附，往往排列成管状或腺体状，与发生于肠道其他部位的腺癌类似(因此被命名为“肠型”)。相反，在弥漫型胃癌中缺乏黏附分子，因此使相互分离的肿瘤细胞生长并侵犯邻近结构，而不形成小管或腺体。上述差异的分子学基础现在已经明确。E-钙黏着蛋白(E-cadherin)是一种在建立细胞间连接及维持上皮组织细胞排列中的关键性细胞表面蛋白，其表达缺失是弥漫型胃癌中的主要致癌事件。编码E-钙黏着蛋白的基因CDH1可因生殖系或体细胞突变、等位基因失衡事件[如，杂合性丢失(lossofheterozygosity,LOH)]或通过CDH1启动子甲基化异常导致在表观遗传学上基因转录沉默而发生双等位基因失活。(参见下文‘弥漫型胃癌’)基因表达研究已经确定了两种分子学表现不同的胃癌类型：肠型(G-INT)和弥漫型(G-DIF)。这两种亚型与根据上述Lauren组织病理学分型所划分的经典肠型和弥漫型之间存在部分相关性[12]。然而，基因组分型与组织病理学分型之间的一致性只有64%。从预后分层的角度考虑，基因组分型在区分这两种疾病类型方面似乎优于组织病理学分型。Kaplan-Meier生存曲线清楚地表明G-INT的预后优于G-DIF。此外，通过采用分子学分型，无需再使用“混合型”或“未分型”等术语来划分肿瘤的组织学类型。基因组学变异型对治疗也有一定的指导意义。G-INT型肿瘤细胞可能对氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)和奥沙利铂更敏感，而G-DIF型细胞似乎对顺铂更敏感。与此相反，肠型胃癌的发病机理尚未很好明确。然而，肠型胃癌似乎遵循多步骤进展的模式，通常始于幽门螺杆菌感染。某些肿瘤存在同时表现肠型和弥漫型两种表型的区域。在这些病例中，CDH1突变与E-钙黏着蛋白表达缺失仅见于肿瘤的弥漫型成分，这提示E-钙黏着蛋白缺失可能是使弥漫型克隆从肠型胃癌中分离出来的遗传学基础[13]。以下章节将介绍肠型和弥漫型胃癌的组织学表现、癌前病变的存在以及分子学发病机制。肠型胃癌—肠型胃腺癌最常见于高危人群，散发型多于遗传型，且与饮食、吸烟、饮酒等环境因素有关。该型胃癌也是在过去几十年中发病率下降最明显的胃癌类型[14,15]。在低危人群中，肠型胃腺癌的发病率与弥漫型胃腺癌更接近。(参见“胃癌的危险因素”)幽门螺杆菌与癌前病变级联反应—肠型胃癌的病因与幽门螺杆菌有关。虽然幽门螺旋杆菌感染通常开始于婴儿期或儿童早期，但需经历漫长的潜伏期，直到40年甚至更久之后才在临床上被诊断为胃癌。在此期间存在一个漫长的癌前病变过程，表现为一系列事件呈“级联反应”模式，出现下列特征鲜明且序贯发生的组织病理学阶段：慢性活动性非萎缩性胃炎、多灶性萎缩性胃炎、肠上皮化生(从完全型进展为不完全型)、异型增生，以及浸润癌[16,17]。虽然从幽门螺杆菌感染到浸润癌是一个稳步进展的过程，在此期间病变可能短暂地退化为进展程度较低的阶段。目前仍不清楚环境危险因素促进或影响幽门螺杆菌诱导的胃癌过程的进展的方式。(参见“胃癌的危险因素”)非萎缩性胃炎—第一阶段，即非萎缩性胃炎，主要见于胃窦部，其特征是间质内存在淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润(图片1)。偶而可形成淋巴滤泡。术语“活动性”被用于描述在慢性胃炎的背景下存在局灶性急性炎症[在间质和上皮层存在多形核中性粒细胞(polymorphonuclearneutrophils,PMNs)浸润]。PMNs往往在上皮复制活跃的腺体颈部更加丰富，具体原因尚不清楚。偶尔在腺腔内可见PMNs聚集(微脓肿)。PMNs的存在与幽门螺杆菌活跃定植于胃腔内密切相关。萎缩性胃炎—萎缩性胃炎的特征是原有的胃腺呈多灶性丢失，包括胃窦部分泌黏液的腺体及胃体部的壁细胞和主细胞。在某些患者中，活动性胃炎并不引起腺体丢失。在幽门螺杆菌相关的十二指肠消化性溃疡患者中，主要表现为非萎缩性胃窦炎。与一般人群相比，此类患者的肿瘤风险并没有增加。该发现支持如下观点，即萎缩(腺体丢失)是癌前病变级联反应中的首个组织病理学改变(图片2)。(参见“幽门螺杆菌感染和胃肠道恶性肿瘤的关系”，关于‘其他因素的重要性’一节)肠上皮化生—当胃黏膜发生多灶性萎缩后，可能出现肠型表型的腺体，这被称为肠上皮化生。这些腺体首先出现于窦体交接处(即泌酸区)的黏膜，特别是在胃角切迹处。随着时间的进展，化生灶逐渐增大增多，向胃窦及胃体部的黏膜蔓延。萎缩和化生区域的面积越大，癌变的风险就越高。由于萎缩和化生的腺体取代了原有腺体，正常的胃分泌物减少，导致胃酸过少、胃蛋白酶原Ⅰ(由胃体的主细胞产成)及胃泌素17(由胃窦的G细胞产成)的水平下降。这些标志物可在血清中测定，可被用作胃黏膜萎缩和胃癌风险的指标[18]。(参见“胃炎和胃病的分类和诊断”，关于‘诊断’一节)最早出现于胃黏膜的化生腺体在表型上类似于小肠腺体，可见具有刷状缘(大量微绒毛)的嗜酸性吸收细胞，夹杂有分泌黏液的杯状细胞。这是Ⅰ型肠上皮化生，也被称为完全型或小肠型肠上皮化生(图片3)。更高级别病变的特征是表型改变，其表型更加类似于结肠黏膜，腺体内衬有不规则的杯状细胞(Ⅲ型，被称为不完全型或结肠型化生)(图片4)。结肠型化生常见于小(早期)胃癌。有人认为结肠型化生代表异型增生的早期阶段，与Ⅰ型化生(小肠型化生)相比，对其需进行更密切的内镜监测[19]。异型增生—异型增生(也被称为上皮内瘤变)是癌前病变进展中的下一步。虽然异型增生的细胞具有肿瘤性表型(即，细胞大、深染、核不规则)(图片5)，但其只局限于腺体结构内，没有穿过基底膜。根据细胞核及结构的异型性和不规则的程度，可将异型增生分为低级别与高级别。从低级别异型增生进展为浸润癌的概率为0-23%；而对于高级别异型增生该概率为60%-85%[20]。亚洲与西方的命名—日本对于高级别癌前病变的命名与西方国家有明显区别。在西方国家，胃癌是根据间质浸润的情况进行定义的，而在日本，只要细胞核和结构严重异常，即使病变局限于腺体结构，也被认为足以将其归类为癌。对于在西方国家中被称为低级别异型增生的病变，日本的病理学家使用的是术语“腺瘤”一词进行描述。Padova分类方案通过基于描述性的发现将病变分为多个类别，以此尝试消除两种分型方案的分歧(表1)[21]。这些差异更多在于语义，而非实质性差异。在西方国家，对胃低级别异型增生的患者进行密切的内镜监测被认为是合理的，只有当病变进展时才进行干预。另一方面，大多数(但不是全部)临床医生推荐对高级别异型增生的患者进行手术切除或内镜下切除[22]。这是由于在某些因高级别异型增生进行切除术的患者中，可发现微小浸润灶，但此类患者的比例尚不清楚。在日本，对大多数“腺瘤”和“早期癌”并不进行监测，而是采取内镜下切除进行治疗，在西方该方法的应用要少得多。(参见“早期胃癌：流行病学、临床表现、诊断和分期”)浸润癌—肉眼观，大多数肠型胃癌表现为溃疡形肿块，位于胃角切迹区及与之相邻的胃窦和胃体部黏膜(图1)。某些病变的中心位于胃窦或胃体部，远离窦体交接处。位于贲门部的近端胃癌与位于更远端处的胃癌在许多方面存在不同：●从流行病学角度，尽管在过去几十年胃癌的发病率已明显下降，但这几乎全部是因为远端胃癌。近端胃癌及胃食管连接处癌的发病率实际上有所增加。(参见“Epidemiologyofgastriccancer”,sectionon‘Changeinhistologypattern’)●与远端胃癌相比，贲门癌在生物学上更具侵袭性，在分期相同的情况下，贲门癌的预后更差。贲门癌更易浸润深层胃壁，更易出现淋巴结转移及淋巴管浸润。●有人提出，在贲门癌中所见的遗传学改变更接近于食管癌而不是远端胃腺癌[23,24]，但研究的结