胆囊癌是胆道系统中最常见的恶性肿瘤

胆囊癌是胆道系统恶性肿瘤中最为常见的恶性肿瘤,位居消化系统恶性肿瘤的第五位，恶性程度高，早期不易发现，一旦发现多属中晚期或进展期,预后差,5年总存活率15%[1]。近年来,随着对胆囊癌转移方式及生物学行为的研究,现代外科手术技术的进展及放、化疗方案的改进,使得手术切除率和5年生存时间明显提高[2-5]。现就国内外在胆囊癌综合治疗方面的相关进展予以综述。
1转移途径胆囊癌除血行转移、直接浸润、种植转移外,淋巴转移是其最常见的转移方式,而淋巴结的转移方式在很大程度上决定了胆囊癌的手术方式及预后。关于胆囊癌的淋巴转移途径文献上的观点并不一致。基于解剖学的观察,胆囊的淋巴回流有三条途径:(1)胆囊-胰十二指肠胰后途径:从肝十二指肠韧带右侧降至胰头后方;(2)胆囊-腹腔动脉途径:经肝十二指肠韧带走向左侧至肝总动脉周围而到腹腔干周围;(3)胆囊-肠系膜上动脉途径:从肝十二指肠韧带的内在淋巴引流至胰腺后肠系膜上动脉周围淋巴结。因此,在中晚期胆囊癌患者中行广泛的淋巴结清扫,达到治愈性切除的难度较大。按照淋巴回流途径,对胆囊癌的淋巴结分站,曾有不同的方法。其中国际抗癌联盟提出:胆囊颈淋巴结及胆总管周围淋巴结为第一站(N1),其余淋巴结为第二站(N2)[6]。而日本胆道外科协会提出了自己的分站方法:胆囊颈淋巴结及胆总管周围淋巴结为第一站(n1);胰十二指肠上后淋巴结、肝总动脉旁淋巴结和门静脉后方淋巴结为第二站(n2);腹主动脉旁淋巴结、肠系膜上动脉淋巴结核腹腔干淋巴结为第三站(n3);其余为第四站(n4)[7]。日本胆道外科协会的淋巴结分站更有利于判断预后,较国际抗癌联盟的分站方法更为合理和细化。目前,多数专家认为n1和n2站淋巴结转移可获得根治性手术,n3和n4站淋巴结转移一般不建议行胆囊癌扩大根治术[6]。故建议术中应对可疑的淋巴结行快速病理活检,以避免不必要的手术切除[7-8]。近年在对胆囊癌转移途径的方面,沿神经周围浸润转移也得到了足够的重视。有学者认为,在胆道肿瘤的转移途径中,沿神经周围浸润转移可能某些时候更早于淋巴结转移,因此强调在手术清扫过程中注意沿神经的清扫[9-10]。胆囊癌浸润肝十二指肠韧带结缔组织后,常侵及神经周围,因此在胆囊癌手术过程中建议将肝动脉神经丛连同淋巴结、纤维组织一并切除。2临床分期胆囊癌的临床分期与预后密切相关,对治疗有重要指导意义。目前尚无统一的临床分期标准,现临床常用的胆囊癌分期标准以Nevin为主。其中Nevin临床病理分期为:I期肿瘤局限于粘膜层;II期肿瘤侵犯粘膜层和肌层;III期肿瘤侵犯粘膜层、肌层和浆膜下层;IV期肿瘤侵犯浆膜层及有胆囊淋巴结转移;V期肿瘤直接侵犯肝脏或有肝脏转移或远处转移[11]。该分期简单明了,对临床有一定的指导作用,但对全面衡量病情、确定治疗策略及评估预后等方面仍有所欠缺。1995年国际抗癌联盟公布了胆囊癌TNM分期标准:Tis原位癌;T1a肿瘤侵犯黏膜固有层;T1b肿瘤侵犯肌肉层;T2肿瘤侵犯肌层外周结缔组织,但未超出浆膜层或侵入肝实质;T3肿瘤穿透浆膜(脏层腹膜)和/或直接侵犯肝脏和/或一个邻近肝外器官或组织结构;T4肿瘤侵犯主要门静脉或肝动脉,或侵犯≥2邻近肝外器官或组织结构。美国癌症联盟对胆囊癌的TMN分期进行了进一步的补充改进,目前该方法已成为国际上统一认定的分期标准[12-13]。
3手术方式目前手术治疗仍然是公认的胆囊癌患者获得治愈并长期生存的唯一方法[14],即使是进展期患者,除转移超过腹主动脉旁淋巴结或远处转移者,均应积极行手术治疗。而手术方式的选择及术后疗效取决于TMN分期和肿瘤的生物学特性。胆囊癌的手术方式可分为:(1)单纯胆囊切除术;(2)胆囊癌标准根治性切除术,包括全胆囊切除+胆囊床附近2cm以上的肝脏组织切除+区域淋巴结、神经及结缔组织清扫(即肝十二指肠韧带血管“骨骼化”,十二指肠降段后、胰头后、肝总动脉旁淋巴结);(3)胆囊癌扩大根治切除术,即在胆囊癌根治术的基础上加行肝外胆管切除在建、扩大的肝右叶切除、胰头十二指肠切除及右半结肠切除术等,但肝脏切除的多少及是否行胰十二指肠切除仍存在争议;(4)姑息性手术包括姑息性胆囊切除术、胆肠吻合术、内镜下支架植入术、经皮肝穿刺胆管置管引流术等。3.1早期胆囊癌早期胆囊癌是指TNM分期为T1或Nevin分期中I、II期的患者,手术效果好。目前,单纯胆囊切除术适应于绝大部分T1a期内的患者,但当T1a期的胆囊癌位于胆囊颈或胆囊管时,由于邻近胆囊三角,可较早发生转移,应同时行肝十二指肠韧带清扫。对于T1b期的胆囊癌需扩大手术范围,T1b期行单纯性胆囊切除的术后复发率可达30%~60%,而根治术胆囊切除术可使得复发率降至10%以下[15]。3.2进展期胆囊癌进展期胆囊癌为肿瘤侵犯胆囊肌层以外或已发生远处转移,手术切除率低,预后差。对于T2、T3期胆囊癌一般均建议行胆囊癌根治性切除,但因T3期胆囊癌的淋巴转移率较高,故根治性切除的范围应包括胆囊、肝右叶及区域淋巴,如果邻近脏器受累如胃、十二指肠、胰腺等,也可一并切除。但当出现腹主动脉旁淋巴结转移时,可被认为是远处转移,不宜行根治性手术,故具体手术方式应根据其占据部位、肝脏直接浸润、肝十二指肠韧带浸润、淋巴结转移等进展情况采取相应不同的手术方法。由于胆囊癌就诊时大多病情较晚,因此根治的彻底性成为获得长期生存的先决条件。目前,国内外学者多主张对局部浸润的进展期胆囊癌行根治性切除或扩大根治性术[16-17]。Wakai等[18]学者对进展期胆囊癌病患行部分肝段切除加胰十二指肠切除和扩大的淋巴结清扫,术后患者平均生存时间均有提高,表明扩大根治手术能够在一定程度上提高患者的术后生存时间,但仍需询证医学进一步论证。胆囊癌扩大根治术虽然能够提高部分患者的生存率,但其操作困难,并发症多,手术风险大,因此必需对病人的全身情况进行综合评价,不可盲目追求治愈率切除而不考虑全身耐受情况。扩大根治的难度并非在于局部的某个脏器的切除,而在于淋巴结清扫的彻底性,因此对有远处淋巴结转移的病患,手术的意义不大。因此,良好的术前检查评估、术中判断的及时修正及术中淋巴结快速冰冻活检对术式的选择起到积极的指导作用。
3.3晚期胆囊癌的姑息性手术对于晚期胆囊癌是否行手术治疗及手术的具体方式,学术界看法不一。对于晚期胆囊癌伴梗阻性黄疸或广泛转移而无法根治者,应行姑息性手术,以降低围手术期的病死率。手术方式主要有采取梗阻近端内引流(如胆肠吻合术),以解除梗阻,延长生存时间。若癌肿浸犯肝门部时,胆肠吻合术不易进行,可行架桥内引流术,亦可行内镜下支架植入术。内镜下支架植入术无需手术,创伤小,但若肿瘤进展超出支架,有引起支架阻塞的风险,故长期疗效不如内引流术。对于预测生存期短,不能耐受手术的患者,经皮肝穿刺胆管置管引流术也可作为解除梗阻的方法[19]。
4辅助治疗随着生物医药技术的发展,虽然胆囊癌对放、化疗等辅助疗法均不敏感,但对不能行手术的中晚期胆囊癌患者行辅助治疗,仍可达到提高患者生存质量,延长生存时间的目的[20],但其具体的疗效仍有一定争议。
4.1化学治疗胆囊癌对化疗相对不敏感,除吉西他滨、希罗达、5-氟尿嘧啶外,其他化疗药物的敏感性均较低,故目前临床仍没有标准、有效的化疗方案。目前,胆囊癌化疗主要包括基于5-氟尿嘧啶、基于盐酸吉西他滨等方案,而基于细胞周期调控系统的化疗敏感性研究成为热点,即生长抑素可使癌细胞停滞于细胞DNA合成期,提高癌细胞对表阿霉素的化疗敏感性,从而针对胆囊癌的生长抑素、表阿霉素所组成化疗敏感性的方案应用于临床[21]。上海交通大学医学院联合全国多家医院采用生长抑素+表阿霉素+5-氟尿嘧啶,借此了解此种新方案的有效性和安全性,但具体疗效有待长期的随访结果总结。目前有关各种化疗方案的研究多属于小样本回顾性研究和II期临床试验,仍缺乏大型、多中心、前瞻性的临床试验来证实各种方案对患者生存率和生活质量的影响。
4.2放射治疗放射治疗无论作为辅助治疗还是姑息治疗,均能在一定程度上提高胆囊癌患者的生存率,尤其适用于病变局限于无远处转移的非根治性手术,特别是肿瘤切除后镜下有残留的患者。放疗的剂量一般在根治性手术患者为50Gy,非根治性手术为60~65Gy。但Aretxabala等[22]认为联合放疗不但不能提高患者的生存率,还会导致一些患者失去手术的机会,故胆囊癌的放疗仍需要进一步有权威性的大宗病例研究。4.3靶向治疗近年来,有研究表明胆囊癌的发生和发展与表皮生长因子受体有关[23],促使了对表皮生长因子拮抗剂在胆道系统肿瘤应用上的研究。Kiguchi等[24]通过动物实验研究显示选择表皮生长因子受体和cerbB-2作为靶点的药物可明显提高生存率。此外,还有运用血管内皮生长因子抗体贝伐单抗和多激酶抗体治疗胆道恶性肿瘤的报道,虽然有一定疗效,但确切效果有待进一步验证[14]。目前生物靶向治疗尚处于起步阶段,还没有成熟的药物可用于临床,真正实现临床应用还需要对胆囊癌的癌变机制进行进一步的探讨,也需要大量、多中心的临床研究。综上所述,以手术为主的治疗仍是治愈胆囊癌的唯一有效方法,手术方式应根据患者的情况个体化选择,但早期诊断比较困难,近期研究表明,超声对胆囊癌的诊断要优于CT扫描[25]。辅助治疗是增加胆囊癌手术疗效和提高非手术患者生存时间的重要手段,但其中放化疗的价值还有待探讨,生物靶向疗法仍有许多难题尚未攻克。因此,只有早期诊断,积极探索有效的药物,完善手术技能,并多种方式联合应用,才能进一步提高胆囊癌的治疗效果[26]。【参考文献】MurakamiY,UemuraK,SudoT,etal.Prognosticfactorsofpatientswithadvancedgallbladdercarcinomafollowingaggressivesurgicalre-section[J].JGastrointestSurg,2011,15(6):1007-1016.
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