脂肪肝综述

文献：非酒精性脂肪肝的研究进展[1]前言。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征的临床综合症。目前认为肝脏实质细胞只要有5%以上的被脂肪浸润，就可诊断为脂肪肝NAFLD的疾病谱是由单纯肝脏脂肪变性发展到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)，最终导致演变为肝硬化甚至肝细胞癌[2]近年来，在欧美和日本等发达国家及地区，FLD患病率呈逐步上升的趋势，其发病率逐年上升，并越来越呈现出低龄化的趋势，并逐渐发展成为发达国家慢性肝病的首要原因[3]全球流行病学调查表明，在欧美等西方发达国家普通成人NAFLD患病率为20～30%[4,5]国内关于FLD流行病学方面，中国上海，广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右[6]Day和James共同提出的“二次打击”学说已成为阐明该疾病发生机制的主要理论[7]“一次打击”为胰岛素抵抗(insulinresistance，IＲ)等因素造成的肝脏内脂质大量堆积促使单纯性脂肪肝的发生，它是FLD发病的基础;二次打击是由于多种原因导致的损伤主要包括氧化应激及脂质过氧化，从而引起非酒精脂肪性肝炎(NASH)。如果NASH持续一直存在，便可发生炎症坏死，继而造成肝脏细胞外基质的合成大于降解，便进一步发展为脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。随着脂肪肝的发生，脂联素受体肝mRNA表达上调[8]一．IＲ形成对肝脏细胞的第一次打击主要是通过加强周围组织脂肪分解和高胰岛素血症。IＲ时，肝脏脂肪分解作用逐步加强，游离脂肪酸(freefattyacid，FFA)浓度大大提高。大量FFA经脂肪细胞从血液进入肝脏，而肝细胞对脂肪酸的β-氧化则受到高胰岛素血症的抑制，从而进入肝脏的FFA酯化为TG增多。过量的FFA(外源性或内源性)，特别是不饱和FFA，在肝内积聚是NASH的发病因素二．氧化应激是氧化和抗氧化系统的动态失衡，当机体受到各种有害刺激时，人体内活性氧自由基(reactiveoxygenspecies，ＲOS)和活性氮自由(reactivenitrogenspecies，ＲNS)等高活性分子产生过多，远远超过抗氧化物的自身清除能力。脂质过氧化是指活性氧自由基与多不饱和脂肪酸引起脂质过氧化反应生成过氧化脂质(lipidperoxides，LPO)。该过程可导致一系列的毒性作用包括生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白以及酶变性、DNA氧化修饰，从而导致肝细胞的坏死或凋亡，其中LPO不仅可抑制抗氧化系统，增加细胞以及机体对外源性过氧化物的毒性敏感性，同时使内源性ＲOS增多、毒性增强。目前大多数研究者普遍认为氧化应激和脂质过氧化反应也许是由单纯性脂肪肝逐步进展为脂肪性肝炎和肝纤维化的重要机制之一[9]三．许多重要的蛋白质和脂肪因子如SＲEBPs、瘦素、脂联素及Ghrelin、TNF-α、过氧化物酶体增生物激活受体α(PPAＲ-α)、三酯甘油－氨基酰转移酶2均参与了肝细胞的第二次打击，以上各种因素在NAFLD的形成、炎性改变及纤维化发展中发挥着重要作用。NAFLD患者血清中的瘦素水平显着增高以及存在瘦素抵抗，导致正常的胰岛－脂肪细胞轴受到损坏，瘦素抑制胰岛素分泌的能力降低，从而加重机体IＲ以及高胰岛素血症，促使肝脏摄取脂肪增加，加重脂肪酸堆积从而引起脂肪肝的发生。[10]脂联素可以改善IＲ，增加骨骼肌脂肪酸氧化，抑制肝糖原的异生，是机体脂质代谢以及糖稳态调控的重要因子，是胰岛素增敏剂和TNF-α拮抗剂。[11]它可通过减少TNF-α的合成和激活PPAＲ-α来阻止由脂多糖(LPS)介导的细胞坏死及凋亡。内毒素会导致胰岛素抵抗和炎症反应，在NAFLD患者中，内毒素的水平会明显升高[12]IL-6主要是通过上调细胞因子信号3(cytokinesignalling3，SOCS3)的抑制基因，从而促使肝脏的胰岛素抵抗的出现。同时，IL-6是C反应蛋白的诱导物，当机体中出现炎症反应时，C反应蛋白是一种标志性蛋白[13]甘油氨基酰转移酶2(diacylglycerolacyltransferase2，DGAT2)会引导致IＲ的出现。可能是因为引起蛋白激酶ε(proteinkinaseCε，PKCε)的活化，进而促使胰岛素信号受到破坏，导致胰岛素抵抗[14]肝脏脂质沉积对非酒精性脂肪肝影响的研究进展[15]前言据流行病学调查表明，NAFLD发病率已达到10%～24%，而肥胖及2型糖尿病患者的NAFLD发病率可达25%～75%[16]在我国，NAFLD已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝脏疾病[17]一．非酒精性脂肪肝NAFLD是一种无过量饮酒史致肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积，并以肝细胞脂肪变、气球样变、弥散性肝小叶轻度炎性反应和(或)肝中央静脉、肝窦周围胶原沉积等为临床病理特征的慢性肝脏疾病。其典型的组织病理学改变为大泡性或大泡性为主、伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。其疾病谱随病程的展开表现为:单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[18]IＲ在NAFLD的发展过程中起着至关重要的作用。当人体内产生IＲ时，会导致脂肪组织分解游离脂肪酸(freefattyacid，FFA)增多，进入肝脏，使肝脏三酰甘油(triglyceride，TG)合成增加。当TG的合成超过其输出时，便会在肝脏蓄积。脂肪过多堆积在肝脏，血脂代谢紊乱导致肝细胞膜结构、功能异常，肝细胞表面胰岛素受体数目减少出现受体缺陷，对胰岛素敏感性下降，产生IＲ[19]同时肝脏积累过多的FFA，使线粒体β-氧化速度代偿性加快，产生活性氧簇(reactiveoxygenspecies，ＲOS)。当ＲOS的产生及其作用超过抗氧化系统清除能力使变产生氧化应激[17]肝脏脂质沉积多余脂质在肝脏堆积，引起肝脏脂肪变、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化甚至是肝癌等一系列恶性疾病[20]目前认为肝脏实质细胞只要有5%以上的被脂肪浸润，就可诊断为脂肪肝[21]Koch等研究推测，肝脏脂质堆积是外周组织先产生IＲ造成的结果，在骨骼肌中外周IＲ会影响大部分葡萄糖的吸收(80%～90%)，而在脂肪组织中，IＲ将会使胰岛素抗脂解作用受损及NEFA释放增加。而这些结果使进入肝脏的脂质增加，为肝脏脂质的进一步代谢造成负担[22]肝脏脂质含量与胰岛素清除(r=0.43，P＜0．0001)及肝胰岛素敏感性(r=－0．04，P=0．0002)明显相关[23]沉积在肝细胞中的FFA可能是氧化应激及脂质过氧化的根本原因。肝脏脂肪变与肝脏慢性炎性反应紧密相关，可以通过激活Ikk-β/NF-κB信号通路产生作用。在高脂饲料喂养诱导的小鼠脂肪肝模型中，NF-κB活性的升高与肝细胞内一系列炎性因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)的增加有关[24]1.王建丽,张斌(2013)非酒精性脂肪肝的研究进展.光明中医:1081-1084.2.TeSligteK,BourassI,SelsJP,DriessenA,StockbruggerRW,etal.(2004)Non-alcoholicsteatohepatitis:reviewofagrowingmedicalproblem.EurJInternMed15:10-21.3.DayCP(2006)Non-alcoholicfattyliverdisease:currentconceptsandmanagementstrategies.ClinMed6:19-25.4.ForbesS,Taylor-RobinsonSD,PatelN,AllanP,WalkerBR,etal.(2011)Increasedprevalenceofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinEuropeanwomenwithahistoryofgestationaldiabetes.Diabetologia54:641-647.5.deAlwisNM,DayCP(2008)Non-alcoholicfattyliverdisease:themistgraduallyclears.JHepatol48Suppl1:S104-112.6.FanJG,FarrellGC(2009)Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinChina.JHepatol50:204-210.7.DayCP,JamesOF(1998)Steatohepatitis:ataleoftwohits?Gastroenterology114:842-845.8.CarazoA,LeonJ,CasadoJ,GilaA,DelgadoS,etal.(2011)Hepaticexpressionofadiponectinreceptorsincreaseswithnon-alcoholicfattyliverdiseaseprogressioninmorbidobesityincorrelationwithglutathioneperoxidase1.ObesSurg21:492-500.9.TessariP,CoracinaA,CosmaA,TiengoA(2009)Hepaticlipidmetabolismandnon-alcoholicfattyliverdisease.NutrMetabCardiovascDis19:291-302.10.LaubnerK,KiefferTJ,LamNT,NiuX,JakobF,etal.(2005)Inhibitionofpreproinsulingeneexpressionbyleptininductionofsuppressorofcytokinesignaling3inpancreaticbeta-cells.Diabetes54:3410-3417.11.JarrarMH,BaranovaA,CollantesR,RanardB,StepanovaM,etal.(2008)Adipokinesandcytokinesinnon-alcoholicfattyliverdisease.AlimentPharmacolTher27:412-421.12.HarteAL,daSilvaNF,CreelySJ,McGeeKC,BillyardT,etal.(2010)Elevatedendotoxinlevelsinnon-alcoholicfattyliverdisease.JInflamm(Lond)7:15.13.BuechlerC,WanningerJ,NeumeierM(2011)Adiponectin,akeyadipokineinobesityrelatedliverdiseases.WorldJGastroenterol17:2801-2811.14.JornayvazFR,BirkenfeldAL,JurczakMJ,KandaS,GuigniBA,etal.(2011)Hepaticinsulinresistanceinmicewithhepaticoverexpressionofdiacylglycerolacyltransferase2.ProcNatlAcadSciUSA108:5748-5752.15.莫凌峰,傅继华(2013)肝脏脂质沉积对非酒精性脂肪肝影响的研究进展.临床合理用药杂志:173-174.16.MoscatielloS,ManiniR,MarchesiniG(2007)Diabetesandliverdisease:anominousassociation.NutrMetabCardiovascDis17:63-70.17.李秀丽,王蒙(2010)非酒精性脂肪肝病发病机制的研究进展.时珍国医国药:2647-2648.18.李道本.非酒精性脂肪肝;2004;中国大连.pp.3.19.U