脑出血病理生理机制的研究概述

脑出血病理生理机制的研究概述2014级药学院研究生2班宋亚璐201402108【摘要】脑出血是临床上发病率、死亡率较高的一种疾病，并且治疗手段较少。目前的研究表明，脑出血患者于发病后仍有继续出血现象，这种现象会导致早期病情的进一步恶化。血肿分解释放的多种活性物质对脑组织具有损害作用，会导致诸如局部脑血流的变化、脑水肿、血脑屏障的损害、脑细胞的毒性损伤等。另外，炎性细胞因子白细胞介素-6、脑肿瘤坏死α在脑出血病理生理机制中也有重要作用，干预炎性细胞因子的作用环节,可能成为治疗脑出血的新方法。因此从病理生理学上进一步提高对脑出血机制的认识对于脑出血临床治疗的方法指导具有重要的意义。【关键词】脑出血；病理生理机制；凝血酶；水肿；炎性细胞因子【正文】1脑出血脑出血是指原发性、非外伤的脑实质内出血，病理生理机制较为复杂。脑实质内血肿导致急性占位性损伤，包括血肿挤压引起的脑组织移位，神经元细胞死亡，神经纤维断裂，血肿周围血管受挤压而闭塞。导致血液成分及其裂解产物如凝血酶、神经细胞死亡释放出大量的有害物质如溶酶体内的水解酶等对脑组织产生损害。另外，受损伤的神经细胞和血管内皮细胞存在缺血、缺氧、酸中毒，离子浓度异常如钙离子超载;在代谢异常的情况下产生多种生物活性物质如内皮素、化学趋化因子、组胺、5一轻色胺、激肤、缓激肤、花生四烯酸及其代谢产物等和毒性物质如自由基、兴奋性神经毒性氨基酸等。2对脑出血后病理生理机制的重新认识过去认为活动性脑出血多是一次性的，持续1h以上的很少，然而目前发现起病1h后，出血仍可持续。血肿扩大多与早期病情加重有关[1]。Brott等报道，至少有38%的患者血肿在脑出血后24h内扩大，其中多数出现在3～4h。少数发病后2～14d内病情加重者亦系血肿扩大所致。血肿继续扩大多发生于以下情况:(1)病变部位深，如丘脑、壳核和脑干;(2)年龄小;（3)高血压未得到有效控制;(4)过度脱水治疗;C5)病前服用阿司匹林或其他抗血小板药;C6)血肿不规则。3局部脑血流的变化研究发现，出血后血肿周围组织的血流可出现短暂下降，其下降程度与血肿大小呈正相关。在出血量相同的情况下，随着时间的延长局部脑血流一般也逐渐下降。脑出血后虽存在缺血，但梗死的出现取决于缺血程度和持续时间。实验表明，猴脑血流下降至10～12ml/(100g·min)达2～3h才出现梗死，而血流量在25ml/(100g·min)时，即使持续较长时间也不会出现梗死[2],而脑出血后脑血流的改变均在缺血性损害的阂值15～20ml/(100g·min)以上，并且4h内均已恢复正常。因此，脑出血后局部组织缺血的程度和时间均不足以导致缺血损害。4.脑出血造成的脑水肿脑出血后血肿压迫微循环引起周围组织缺血是脑出血后水肿产生的主要原因，研究发现血肿释放的某种活性物质或血液本身的成分可能是脑水肿产生的物质基础。主要有血红蛋白、凝血酶、转铁蛋白、血浆蛋白以及其他因素4.1血红蛋白研究表明，脑内注入浓缩血细胞或红细胞并不能产生显著的水肿。1998年，Xi等[3]用动物实验研究了红细胞对自发性脑出血后脑水肿形成的影响。他们分别将全血、压积红细胞、溶解红细胞、鼠血红蛋白和凝血酶注入大鼠右侧基底节，然后将大鼠在不同时间处死，检测脑组织水分和盐离子含量，结果发现，注射溶解红细胞后24h产生明显脑水肿，而注入血红蛋白可以模拟这种脑水肿的形成，注入凝血酶后24～48h出现脑水肿的高峰期，注入压积红细胞3d后才引起脑组织水含量增高[4]。因此，在脑出血后脑水肿形成的中、晚期，红细胞的内容物，如血红蛋白和ADP等起重要作用。4.2凝血酶近几年的研究表明，凝血酶可诱发脑水肿形成，凝血酶抑制剂则可阻止凝血酶诱发的脑水肿形成,因此,凝血酶被认为是脑出血后脑水肿形成中重要物质。高春林等[5]研究发现，脑损伤时凝血酶的产生是与多种因素有关的，缺氧、缺血、再灌注氧化应激与炎性介质作用均有参与。1996年,Kevin在动物实验中发现,将全血或加入凝血酶原复合物的血浆注入大鼠基底节区可诱发脑水肿,而将同样未凝血的血浆或凝血后产生的血清注入大鼠脑内却未能诱发脑水肿。另一方面,如果在全血中加入特异性的凝血酶抑制剂水蛭素,进行同样的实验,则脑水肿亦不会出现。因此,Kevin认为,凝血酶在脑出血后脑水肿的形成中起重要作用[6]。上述结果表明,凝血酶对神经细胞的毒性作用和对血脑屏障的破坏可能是脑出血后脑水肿形成的重要机制之一。研究发现，脑和脊髓组织中含有大量的凝血酶的结合位点，小剂量的凝血酶预处理可减轻大剂量凝血酶产生的脑水肿，低浓度凝血酶对神经细胞有保护作用，而高浓度凝血酶则会损伤脑细胞，这和作用脑内的凝血酶抑制剂有关,由此可见，凝血酶本身和凝血过程中产生的一系列物质是引起脑出血早期的脑水肿的重要物质，临床表明，脑出血后凝血块释放凝血酶的时间大约在2周左右，与脑出血后脑水肿持续的时间相符，也表明凝血酶是引起脑出血后脑水肿的主要原因。4.3转铁蛋白刘韶华等［7］实验研究表明大鼠脑叶出血后6小时血肿周围及同侧大脑转铁蛋白表达增多，于72小时达高峰，7天下降，注入血红蛋白及代谢分解产物血色素、FeCl2和胆绿素24小时即出现脑水肿。表明脑水肿产生可能与红细胞融解释放的血红蛋白及代谢产物的神经毒性有关，其中铁作为潜在脂质过氧化催化物具有极强的氧化还原性，产生大量的氧自由基，促使铁蛋白内Fe3+还原成活跃的Fe2+，后者与HO反应生成活性极强的OH，破坏血-脑屏障的通透性。4.4血浆蛋白Wagner等[8]观察到,猪脑叶出血后1h,血肿周围脑水分含量高于对侧10%,血肿周围区域血清蛋白免疫活性很强,此时血管内的Evans蓝尚未进入脑组织,表明血脑屏障完整，来源于血肿的血浆蛋白,聚积于血肿周围白质并迅速引起了脑出血后脑水肿。4.5其他因素张一凡等[9]连续观察89例脑出血患者急性早期有57.3%C反应蛋白含量增高，说明脑出血时机体存在炎性反应，脑出血后C反应蛋白的升高可能是血管炎症病理改变的反映，因此认为C反应蛋白是脑组织瞬间损伤的早期信号，脑出血后C反应蛋白升高也可能是脑损伤的结果，C反应蛋白升高与脑出血病情严重程度有关，病情越严重C反应蛋白含量越高，其愈后越不良。5.对血脑屏障的损害血肿形成24后,同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高。血脑屏障渗透性的明显增高,可使脑水肿液明显增多,加重脑水肿。正常动物注入凝血酶可产生程度相同的血脑屏障破坏,提示凝血酶在血脑屏障破坏中起直接作用。脑出血后4h即可出现脑水肿,而此时血脑屏障的破坏尚不明显,因此,脑出血后早期脑水肿的形成与凝血酶对血脑屏障完整性的影响无关。6.对脑细胞的毒性损伤凝血酶的直接毒性在出血为50mL左右的脑血肿中主要表现为通过影响代谢而不是使血流下降引起脑细胞损伤。小剂量的凝血酶对脑细胞具有保护作用，可激活神经原和神经胶质细胞上的凝血酶受体，阻止细胞的调亡，但稍大剂量的凝血酶对脑细胞具有损伤作用。脑出血后最初的脑损伤和水肿表现为血流下降引起的代谢紊乱，这是由血肿中弥散入脑的凝血酶引起的，而代谢紊乱导致了脑组织缺血坏死，甚至在脑血流高于一般脑缺血临界水平时也发生这一改变［10］，研究者认为，早期的脑水肿是直接细胞毒性作用所致。这种毒性作用可能通过细胞毒性受体或被凝血酶激活的酶原传递的，通过轴突、树突引起其他神经元和神经细胞突起回缩，造成细胞损伤［11］，凝血酶对脑细胞的毒性损伤作用，还可导致脑细胞的电生理异常。7炎性细胞因子白细胞介素-6、脑肿瘤坏死α在脑出血病理生理机制7.1脑出血患者体内白细胞介素-6、脑肿瘤坏死α升高的规律实验证明,脑损伤后1h脑肿瘤坏死α活性增高,峰值水平在3～8h,继之迅速下降,而白细胞介素-6的峰值在8h并缓慢下降[12]。黄作毅等[13]测定脑出血患者血浆的TNFA和IL-6含量,发现二者在发病第一天至第三天为最高,第七天已开始趋于恢复。李卫等[14]的研究证实脑出血患者血清中TNFA和IL-6含量在发病1h已开始升高,发病4h明显升高,IL-6的表达高峰比TNFA的表达高峰延迟数小时,同时发现脑出血后12hTNFA及IL-6的表达呈相关。这些研究表明,TNFA和IL-6在脑出血急性期早期表达增强,并持续一定时间,它们可能在脑出血后多种组织损伤的病理生理机制中有重要的作用。7.2白细胞介素-6、脑肿瘤坏死α引发的炎性反应DelBigio等在研究脑出血的动物模型时发现脑血肿周围大量的中性粒白细胞聚集,并证实了中性粒白细胞可加重血肿周围神经元损害。脑出血前给予抗白细胞粘附药物(强力霉素)可明显减轻血肿周围的白细胞浸润及脑损害的程度和范围[15]。近年来流行病学及临床研究发现白细胞与脑出血预后有关,脑出血早期患者血液中白细胞数与患者的存活率显著关。而使用TNFA抗体、抗细胞间粘附分子单克隆抗体可减轻中性粒细胞介导的脑损害,减轻脑水肿[16]。由此可见TNFα和IL-6在脑出血的病理生理机制中具有重要的作用。【总结】虽然脑出血的病理生理机制十分复杂，但是随着对其研究的进一步深入，相信也会越来越明朗，为脑出血的治疗制定出更为科学合适的预防和治疗策略。【参考文献】[1]丁宏岩，董强，史朗峰等.急性脑出血患者局部脑血流量的研究[J].临床神经病学杂志，2005,2:81-83[2]KingmanTA,MendelowAD,GrahamDE,etal.Experimentalintra-cerebralhemorrhagemassdescriptionofmodel,intracranialpressurechangesandneuropathology.[J]NeuropatholExpNeurol,1998,47(2):118-137.[3]XiG,WagnerKR,KeepRF,etal.Roleofbloodclotformationonearlyedemadevelopmentafterexperimentalintracerebralhemorrhage.Stroke,1998,29(12):2580-2586[4]XiG,KeepRF,HoffJT.Erythrocytesanddelayedbrainedemaformationfollowingintracerebralhemorrhageinrats.[J]Neurosurg,1998,89(6):991-996.[5]高春林，范生尧.凝血酶与脑微血管通透性的研究进展［J].临床神经病学杂志,2005,3:235-236[6]LeeKR,ColonGP,BetzAL,etal.Edemafromintracerebralhemorrhage:theroleofthrombin.[J]Neurosurg,1996,84(1):91-96[7]刘韶华，姜亚军，吴颢昕等.大鼠脑出血后脑组织转铁蛋白表达的实验的研究［J].临床神经病学杂志，2004,6:438-440[8]WagnerKR,XiG,HuaY,etal.Lobarintracerebralhemorrhagemodelinpigs:rapidedemadevelopmentinperihematomalwhitematter.Stroke,1996,27(3):490-497.[9]张一凡，杨建华，张忠雷等.急性脑出血患者C反应蛋白升高与愈后的关系［J］.临床神经病学杂志，2005,4:304-305[10]李中秋，陆兵勋.高血压脑出血患者血肿周围血-脑屏障细微结构的观察［J].临床神经病学杂志，2005,297-298[11]方敏，刘在贵，周风平等.抗凝血酶治疗自发性脑出血53例疗效观察［J].临床神经病学杂志，2005,421-421[12]ShohamiE,NovikovM,BassR,etal.ClosedheadinjurytriggersearlyproductionofTNFAandIL-6bybraintissue.JCerebBloodFlowMetab,1994,14:615[13]黄作毅,韩凤,吴军.急性脑