脑网络在阿尔茨海默病中的研究进展

脑网络在阿尔茨海默病中的研究进展班级：2014级研究生医学班姓名：唐露露学号：20140232摘要：脑网络作为复杂网络理论在神经科学中的重要应用，极大程度上表现了不同尺度的脑结构或功能连接模型，提供了解释人脑这一复杂系统在结构组织及信息加工模式等问题的重要工具。同时，脑网络在脑疾病的临床应用研究中，也已证明很多脑疾病，在网络层面中均体现了不同程度的拓扑结构差异。这些成果为在系统水平上揭示脑疾病的病理机制提供了新的思路。本文介绍了脑网络所涉及的基本概念及其在阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)中的研究成果，并指出了该领域中存在的问题及未来的研究方向.关键词：脑网络；阿尔茨海默病；核磁共振成像AD是一种以进行性智能减退为特征的中枢神经系统变性疾病，是最常见的痴呆类型，约占全部痴呆患者的50%~70%［1］。主要表现为全面的认知功能减退，首先出现记忆障碍，随后出现语言、视空间、执行功能障碍、失认及失用等，最终发展为完全性缄默。近年来，研究发现通过多模态磁共振影像技术如结构磁共振成像(structuralmagneticresonanceimaging，sMRI)、扩散磁共振成像(diffusionmagneticresonanceimaging，dMRI)及功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging，fMRI)能够无创伤性获取人脑的结构和功能连接信息，利用这些信息结合基于图论复杂网络理论使构建和描述人脑的连接网络成为可能。大脑连接网络表现出许多重要的拓扑性质，如“小世界”性、模块化结构等。研究者们发现AD患者大脑结构及功能网络的拓扑性质存在局部和全局异常变化。这不仅为了解AD的病理生理机制提供了重要的手段和方法，也为AD的早期诊断寻找可能的脑网络影像学标记［2］。一、脑网络的概念网络的概念是来自于控制论、心理学、神经信息科学的概念和方法的运用，是从同类问题中抽象出来的、用数学中的图论来表达并研究的一种模型。脑网路的涵义为人脑在执行哪怕是非常简单的任务（或者无任务）时总是需要多个不同的功能区域（甚至在解剖空间上相隔离的区域）相互作用、互相协调，共同构成一个网络来发挥其功能。也就是说，大脑的功能执行总是依赖于多个脑区之间的广泛交互。众所周知，人脑是自然界中最复杂的系统之一。据估计，一个成年人的大脑中约有1011个神经元细胞，这些数量巨大的神经元细胞通过大约1015个突触互相连接，形成了一个高度复杂的网络结构。越来越多的证据表明，这个复杂而庞大的网络是大脑进行信息处理和认知表达的生理基础［3］。根据所采集的不同类型的神经影像数据，对神经系统进行不同尺度的节点定义，包括神经元、神经元集群、脑区等，然后通过确定的关联计算将节点连接在一起。利用复杂网络基本原理以及统计物理学等方法进行属性分析，以期发现网络基本属性及节点间潜在的拓扑关系［4］。同时，研究人员已经将脑网络应用在脑疾病的研究中，得到了很多令人惊喜的结论。如：精神分裂症，阿尔茨海默氏症［5］。等。各种神经疾病与脑网络的异常拓扑属性变化之间，存在着广泛的关联。脑网络作为重要的分析手段，具有很强的临床价值，为神经疾病的诊断提供了新的视角。二、脑网络的构建构建大脑结构网络关键的两步［6］:一是如何定义网络节点;二是如何定义网络连接(边其中,节点的定义依赖于研究的空间尺度.虽然脑网络可以从微尺度、中间尺度和大尺度3个水平上进行研究,但由于人的大脑皮层具有巨大数量的神经元(约1011个)和神经元集群(约108个),而且它们之间的关系是一个非常复杂的动态过程,以现有的技术从微尺度和中间尺度来构建大脑网络充满了困难.而在大尺度水平上,人脑包含了大约几十个到几百个脑区,因此目前复杂脑结构网络一般都建立在大尺度范围上，以图像体素或由先验模板划分的脑区定义大脑结构网络的节点,而网络连接的定义则依赖于不同模态的成像技术.采用结构磁共振成像可以获得脑的形态学数据,比如灰质密度、灰质体积以及皮层厚度等,脑结构网络的形态学连接[7]。就是根据脑区之间形态学数据的相关性来定义的;而通过扩散磁共振成像可以检测到不同脑区之间的白质纤维束,利用白质纤维的连接数目、密度、强度、概率等可以定义大脑的结构连接(即解剖连接)网络[8]。文献通常提到三类连接：结构连接、功能连接和有效连接[9]。本文重点介绍基于多模态磁共振影像的阿尔茨海默病脑网络研究进展。三、阿尔茨海默病脑网络研究1．基于MRI的AD脑结构网络活体人脑的结构连接网络能够采用结构MRI和弥散MRI数据获取[10]。2007年，He等提出采用结构MRI图像获得的脑灰质形态信息构建人脑结构网络模型的方法，并通过计算全脑皮层不同部位灰质厚度的关联性，建立了国际上首个活体人脑全脑灰质结构网络草图，进一步研究发现了该网络具有高度分化和整合的“小世界”属性[11]。同年，Hagmann等利用弥散MRI数据建立了基于个体的脑白质结构网络，并证实了人脑结构网络的“小世界”特性[12]。采用类似的脑网络构建方法，研究者也发现了人脑结构网络包含着模块化组织和多个核心枢纽区域(如楔前叶和背外侧前额叶等)。sMRI技术已经被大量应用于AD的脑局部形态学研究，如灰质密度、体积、皮质厚度和曲面积等。近年来的研究发现脑灰质的形态学数据包含大量的脑连接信息，例如额颞叶、额顶叶、大脑半球之间及视觉相关区域等结构或功能相关的脑区在灰质形态学上具有较高的统计学相关性［13－14］。利用这些形态学指标之间的统计学关系构建脑的结构连接网络，为描述活体人脑的结构连接模型提供了一种简单而有效的新途径，这不仅有助于揭示人脑结构网络的拓扑模式，也为探索人脑结构与功能的相互关系提供了依据。相关研究发现，AD患者胼胝体、上纵束、扣带束以及额颞顶叶等区域的白质纤维结构存在异常，不同脑区白质纤维局部连接上具有异常的结构整合，主要表现为连接数目、密度、强度及概率的异常。近年来，基于dMRI技术获取的白质纤维的连接数目、密度、强度、概率等信息重建人脑神经纤维的结构连接网络[15]也被应用于AD研究中，但尚处于初级阶段。2．基于MRI的AD脑功能网络利用静息态fMRI建立大脑功能连接网络，采用现代数学图论中的网络模型分析方法进行分析，复杂网络表现出许多重要的拓扑性质，如度分布、度相关、中心度、模块、模体、等级性等，这些拓扑性质从不同方面描述了复杂网络的特征［16］。默认模式网络(default-modenetwork,DMN)是由在脑处于静息状态时相互联系、维持健康代谢活动的若干脑区组成的网络，主要包括楔前叶/后扣带回皮质、顶下小叶、内侧前额叶皮层的背侧和腹侧、内侧颞叶以及海马等脑区，在个体从事如自传性记忆提取、监控外界环境以及控制自身心理状态等多种事务中发挥着重要作用，且与记忆有关的结构被证实是DMN的核心成分［17］。大量fMRI研究已经证实，AD患者的默认网络功能连接显著降低。Wang等研究发现，AD病变影响海马与默认网络之间的功能连接[18]。而Zhao等基于RS-fMRI采用ALEF研究AD，结果显示AD患者静息态下脑功能区ALFF值发生显著变化，认为左侧额下回及小脑功能异常与AD认知功能下降有关，并说明默认网络功能异常和丘脑功能异常是AD发病的病理生理机制[19]。利用多模态磁共振影像技术，结合基于图论的脑网络分析方法的研究结果，发现AD患者存在异常的脑网络拓扑属性变化，提示多模态磁共振影像技术有可能成为我们探究AD病理生理机制的一种有效而又灵活的工具。四、现状和展望目前关于阿尔茨海默病脑网络的研究尚处于初步探索阶段，还存在诸多问题有待研究，例如影像学检查技术、网络分析方法不够完善；阿尔茨海默病患者大脑拓扑参数的改变能否完全解释其大脑功能变化等。今后的研究一方面需要进一步改进影像扫描技术，完善脑网络分析方法，使影像学研究能够更加精确地反映脑功能活动，为阿尔茨海默病的早期诊断寻找敏感而特异的脑网络影像学标志；另一方面还需深入研究阿尔茨海默病患者拓扑参数改变与认知功能变化之间的关系，进一步解释阿尔茨海默病的病理生理学机制[20]。脑网络的分析方法也可以应用于不同类型的脑疾病研究中，如阿尔茨海默氏病、精神分裂症、儿童多动症等,通过探讨由疾病导致的脑网络拓扑结构的异常变化,从而在系统水平上为揭示脑疾病的病理生理机制提供新的启示,并在此基础上建立描述疾病的脑网络影像学标记,为病人的早期诊断和疗效评价等提供重要的辅助工具.随着研究的深入，脑网络必将逐步体现它的重要价值。参考文献：[1]Sosa-OrtizAL，Acosta-CastilloI，PrinceMJ．EpidemiologyofdementiasandAlzheimer‘sdisease.ArchMedRes，2012，43:600-608．[2]刘学娜,张新卿.基于多模态磁共振影像的阿尔茨海默病脑网络研究进展［J］.脑与神经疾病杂志,2013,21(6):479~481.[3]朱俊娟,彭代辉,江开达,方贻儒.脑网络在抑郁症中的应用研究进展［J］.中国神经精神疾病杂志,2011,37,(12):760~763.[4]李海芳,李海芳,相洁,郭浩.脑网络组学构建分析及应用研究［J］.太原理工大学学报,2012,43(3):329~333.[5]HeY，ChenZJ，EvansAC．Structuralinsightsintoaberranttopologicalpatternsoflarge-scalecorticalnetworksinAlzheimer’sdisease［J］.Neurosal,2008,28(18)4756~4766．[6]梁夏,王金辉,贺永.人脑连接组研究:脑结构网络和脑功能网络［J］.2010,55(16)：1565~1583.[7]HeY,ChenZJ,GongGL,etal.NeuronalnetworksinAlzheimer’sdisease.Neuroscientist,2009,15:333—350.[8]SpornsO,TononiG,KotterR.Thehumanconnectome:Astructuraldescriptionofthehumanbrain.PLoSComputBiol,2005,1:42.[9]张方风,郑志刚.复杂脑网络研究：现状与挑战［J］.上海理工大学学报,2012,34(2):138~153.[10]贺永.阿尔茨海默病的神经影像学研究进展［J］.生物化学与生物物理进展,2012,39(8):811~815.[11]HeY,ChenZJ,EvansAC.Small-worldanatomicalnetworksinthehumanbrainrevealedbycorticalthicknessfromMRI.CerebCortex,2007,17(10):2407-2419.[12]HagmannP,KurantM,GigandetX,etal.Mappinghumanwhole-brainstructuralnetworkswithdiffusionMRI.PLoSONE,2007,2(7):e597[13]LerchJP，WorsleyK，ShawWP，etal．Mappinganatomicalcorrelationsacrosscerebralcortex(MACACC)usingcorticalthicknessfromMＲI．Neuroimage，2006，31:993-1003．[14]ZlinskiBA，GennatasED，ZhouJ，etal．Network-levelstructuralcovarianceinthedevelopingbrain．ProcNatlAcadSciUSA，2010，107:18191-18196．[15]HeY，ChenZ，GongG，etal．NeuronalnetworksinAlzheimer’sdisease．Neuroscientist，2009，15:333-3