药化经典总结

11药物的主要作用靶点：酶、受体、离子通道、核酸药物的名称：商品名，通用名，化学名2中枢神经系统药物1镇静催眠药1-1苯并二氮䓬类【基本结构】苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核【作用机制】GABAA受体上有苯二氮䓬受体，当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，则GABA受体就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，产生超极化而致中枢神经系统抑制，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。【SAR】【体内代谢】1-1-1代表药物1-1-1-1地西泮Diazepam【结构】1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮【理化性质】①1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；②4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度【体内代谢】C-3位羟基化、N-1去甲基，代谢产物均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于22NHOOOR1R2HN135NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床；最终以葡萄糖醛酸结合反应排出体外【合成路线】【用途】安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物1-2巴比妥类【基本结构】环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物；5位被乙基和异戊基双取代【理化性质】①弱酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性②水解性：酰脲结构易水解③成盐性：与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）【作用机制】具非特异性抑制作用。作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过阻止兴奋性突触后电位的产生，抑制神经元去极化，从而抑制上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用【SAR】①巴比妥酸无镇静催眠作用，须5位的两个氢被取代后才呈现活性②5位基团取代：1作用强弱和快慢←药物的理化性质（1）解离常数：药物应有适当的解离度，以分子形式透过生物膜；以离子形式产生作用（2）适当的脂水分配系数（越大越易跨膜吸收）：nc(碳的数目)4-8分配系数合适，活性最好，8作用过强，出现惊厥；N-3引入甲基，可降低酸性，增加脂溶性，起效快，若N-3、N-1同时引入甲基，产生惊厥；C-2以S取代，增加脂溶性，起效快2作用时间↓←药物的体内代谢速度↑5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径，饱和直链烷烃或芳烃时，不易氧化，作用时间长；支链或不饱和烃时，代谢迅速，作用时间短③N-1甲基取代，PH↑、LgP↑，起效快④C-4以S取代，LgP↑，起效快【体内代谢】5位取代基的氧化是巴比妥类药物代谢的主要途径【合成通法】1-2-1代表药物33NNON136HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失2位氧失6位羰基失3、4位酰胺基加3位氧失3、4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类噁唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮R1=-C2H5R2=-C6H5苯妥因R1=-C6H5R2=-C6H5R3=-H三甲双酮R1=-CH3R2=-CH3R3=-CH3苯琥胺R1=-HR2=-C6H5R3=-CH3NHNOONa151-2-1-1异戊巴比妥1-3非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂【作用机制】选择性地作用于苯二氮䓬类GABAA受体的ω1亚型，与ω2、ω3受体亚型亲和力很差，对外周苯二氮䓬类受体无亲和力，故有高度中枢选择性。【作用特点】具较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱；在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性1-3-1代表药物唑吡坦zolpidem2抗癫痫药【癫痫病理】阵发性暂时大脑功能失调综合症，由于大脑局部神经元兴奋性过高，产生阵发性放电而引起脑功能异常【作用机制】中枢抑制：通过防止或减轻中枢病灶神经元过度放电，或提高正常脑组织兴奋阈来减弱病灶兴奋地扩散，或调节GABA系统来抑制GABA浓度，以此预防和控制发作2-1环内酰脲类【基本结构】环内酰脲为母核【理化性质】酸性、水解性【体内代谢】如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应，具“饱和代谢动力学”的特点；主要代谢产物无活性【代表药物】苯妥英钠sodiumphenytoin【附注】与苯巴比妥类似，可与之参考44NSCH2CH2CH2R1R2109876543212-2苯二氮䓬类（参考前述）2-2-1代表药物2-3二苯并氮杂䓬类2-3-1代表药物【结构】2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂䓬类化合物：二个苯环通过烯键相连形成共轭体系，具有尿素的结构2-4GABA衍生物（从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物）【基本结构】载体联结前药：由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药，通常在体内经酶水解释放出原药。（前药：前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物）【作用机制】拟GABA药，直接激动GABA受体而降低脑部兴奋【代表药物】普洛加胺ProgabideOHFNClNH2O活性部分载体部分2-5其他结构类药物：氨基羧酸类、磺酰胺类、氨基甲酸酯类、苯基三嗪类等3抗精神病药【病理】精神分裂症可能与脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏【机制】本类药物为DA拮抗剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能【副作用】可阻断运动神经多巴胺受体，产生锥体外副反应，损害运动功能。以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。3-1吩噻嗪类【基本结构】以吩噻嗪为母核55【理化性质】①还原性：吩噻嗪母环，易被氧化而变色、变质，防止可注射剂加抗氧剂②光化毒反应：患者服用后在日光照射下，分解为自由基与体内蛋白氧化作用，发生严重过敏反应，防止可注射剂加抗氧剂【SAR】①2位取代：有取代为活性必需，R2吸电子能力↑，活性↑；-COCH3比其他基团毒性低；硫取代锥体外副反应减轻。②10位取代：R1与N之间相隔3个碳原子活性最强，任何延长、缩短或分支活性↓；R1含哌嗪时作用更强；R1若有-OH成酯，可延长作用时间。③吩噻嗪母核的改变：母核硫原子、母核氮原子作生物电子等排转换后，产生新结构类型。【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化，代谢极复杂，可检测的代谢物有100多种，有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等3-1-1代表药物【结构】盐酸氯丙嗪N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐.HClNSClN25103-2噻吨类【基本结构】噻吨类与吩噻嗪类结构相似，10位N换为C=【代表药物】氯普噻吨具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E＝7:1)3-2丁酰苯类【药理特点】比吩噻嗪类活性强，且具抗焦虑作用，有锥体外系的副作用及致畸作用【SAR】【代表药物】氟哌啶醇Haloperidol3-3二苯并二氮䓬类【基本结构】【SAR】SCHCH2CH2RX66NNNNHCl852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氢等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质。以电子O、S等排体取代，为抗精神病药。以氯、溴、甲基、氢等基团取代，具有典型抗精神病药抗多巴胺能活性。【机制】非典型抗精神病药物，具拮抗DA、5-羟色胺（5-HT）受体作用【药理特点】锥体外系副反应很轻；在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，从而产生毒性【代表药物】氯氮平Clozapine4抗抑郁药【病征】情感活性发生障碍的精神失常，情绪异常低落，常有强烈的自杀倾向，自主神经或躯体性伴随症状【病理】脑内神经递质浓度的降低或其受体功能下降有关，如去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）【机制】①去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）②选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）③单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）4-1去甲肾上腺素重摄取抑制剂【基本结构】二苯并氮杂卓类、二苯并氧氮杂卓类、二苯并环庚二烯类852NR1R21346791011【代表药物】盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochlorideNNHClN，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐【理化性质】稳定性：本品固体及水溶液稳定，加速试验中发生降解【体内代谢】主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物－地昔帕明（desipramine），都能进入血脑屏障，丙咪嗪起效较慢（地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药）【用途】本品适用于治疗内源性、反应性、更年期抑郁症，也可用于小儿遗尿4-2选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂【代表药物】氟西汀FluoxetineOHNFFFHCl*77N为镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，可从激动剂转为拮抗剂酚羟基被醚化、酰化，活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团双键可被还原，活性及成瘾性均增加羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加12345678910111213141516NOROHR2R1O【附注】用外消旋体，S体的活性较强；选择性强，副作用明显低于三环类；在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀4-3单胺氧化酶抑制剂【机制】可抑制MAO活性，减少脑内5-HT和NE的氧化脱氨降解【代表药物】选择性MAO-A（有A、B两种亚型，A为抗抑郁药的主要靶酶）可逆抑制剂5镇痛药【分类】按来源：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类按机理：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂【靶点】阿片受体分型及其效应μ、κ、δ、σμ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾κ：镇痛、镇静，略烦躁δ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快σ：致幻，扩瞳，烦躁不安5-1吗啡及其衍生物【基本结构】【SAR】（改造目的：克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用）①3、6位改造：3位[药效部位]-OH烷基化活性、成瘾性↓，-0-为活性必需（如可待因中度镇痛，镇咳，轻度成瘾）；6位[疏水部位]-OH烷基化活性、成瘾性↑；3、6位同时乙酰化，活性、成瘾性↑↑（如被乙酸酯化的海洛因）②7、8位改造：7、8位双键氢化，活性、成瘾性↑③17位改造：N-CH3用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，活性↑，其中镇痛活性最强的是苯乙基吗啡；N-CH3用烯丙基、小环甲基取代，为吗啡拮抗剂，可拮抗其全部生理作用④6、14位改造：引入桥链乙烯基，活性↑↑↑（埃托啡，为吗啡的6000倍），但副作用大；桥链乙烯基氢化，活性↑↑↑（二氢埃托啡，为吗啡的12000倍），副作用小，良好的癌症镇痛剂88【机制】μ阿片受体强激动剂5-1-1代表药物【结构】盐酸吗啡Morphinehydrochloride结构特征：1、五个环组成的刚性分子2、两个羟基3、一个叔胺4、5个手性碳（5、6、9、13、14）5、B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式【理化性质】①酸碱两性：吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性，17位的叔氮原子呈碱性，临床上常用其盐酸盐②稳定性：3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡；吗啡的稳定性受pH和温度影响：pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化（吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂）。吗啡酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂【机制】μ阿片受体强激动剂（镇痛