药化重点药物

地西泮（diazepam），又称安定、苯甲二氮卓→苯二氮卓类镇静催眠药结构特点：具有苯二氮卓体系——苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核，1,4—苯二氮卓类催眠镇静最强代谢：在肝脏代谢，c-3位上羟基化生成替马西泮和奥沙西泮（活性代谢产物）SAR：①七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低；②1位N原子上取代基以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1,2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强；③4,5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用；④5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性；⑤7位引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4,5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。异戊巴比妥（Amobarbital）→巴比妥类镇静催眠药结构特点：①环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物；②5位被乙基和异戊基双取代理化性质：①弱酸性：互变异构烯醇式（内酰胺-内酰亚胺醇互变异构）呈弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐；②水解性：有酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。（为避免注射剂水解失效：不能预先配制，进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解）；③与重金属离子反应。原因：—CONHCONHCO—作用机制：a.作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降；b.产生镇静催眠及抗惊厥作用临床应用：a.催眠药；b.治疗癫痫大发作代谢：①巴比妥类药物代谢的主要途径：5位取代基的氧化；②5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，由于不易被氧化而重吸收，作用时间长→一般代谢产物为酚或饱和醇；③5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢较易发生，作用时间短→一般代谢产物为醇或二醇SAR：①1位取代基为甲基，作用增强；若两个N上均有甲基取代即具有反作用（惊厥）；②2位O以S取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，如果以NH取代无作用；③5位无取代和5位单取代均无作用；R1或R2为支链或不饱和烃基，作用时间短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间长；R1和R2总碳数为7~8,若＞10作用相反或无作用。苯妥英钠（PhenytoinSodium）→酰脲类抗癫痫药理化性质：①水溶液呈碱性：钠盐具有吸湿性，空气中易吸收CO2，析出苯妥英溶液呈碱性。苯妥英的pKa为8.3；②水解性（环状酰脲结构）体内代谢特点：饱和代谢动力学（酶饱和）。在肝脏内代谢，代谢物主要为无活性的5-（4-羟基苯基）-5-苯乙内酰脲；是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的一些药物的代谢加快，血药浓度降低。临床应用：癫痫大发作和局限性发作的首选药物。盐酸氯丙嗪（promazine），又称冬眠灵→吩噻嗪类抗精神病药作用靶点：多巴胺受体理化性质：①易氧化（苯并噻嗪母环）：注射液在日光作用下变质，pH值下降；部分病人用药后发生严重的光化毒反应；②过敏反应：光化毒反应。鉴别：加硝酸后形成自由基或醌式结构显红色。（吩噻嗪类化合物共有反应）SAR：立体专属性：BCA。①2位的氯原子的作用→引起分子不对称性；②抗精神病作用药物的重要的结构特征→侧链倾斜于含氯原子的苯核；③失去氯→无抗精神病作用。结构改造：①10位侧链上进行改造，可用哌啶或哌嗪基取代二甲氨基，再引入羟乙基保证合适的脂水分配系数。侧链成酯，延长药物作用时间；②2-位用电负性强的取代基取代，电负性越强越好，如三氟甲基，氯，乙酰基等。活性顺序：三氟甲基氯乙酰基氢羟基（CF3ClCOCH3HOH）；③10位氮原子换成碳原子，侧链与双键相连，得到噻吨类抗精神病药。抗精神病：顺式Z＞反式E；抗组胺作用：反式E＞顺式Z；④5-硫用电子等排体互换，扩环，得到抗抑郁药。吗啡（Morphine）→镇痛药结构分析：①结构特点：部分氢化菲核，五个环组成的刚性分子，整个分子呈T型；②光学活性：天然存在的吗啡为左旋体，吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性；③几何异构：乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式，乙胺链与C-4，5的氧桥反式；④环的并合：a.B/C环呈顺式；b.C/D环呈反式；c.C/E环呈顺式；理化性质：①酸碱性：Morphine为两性物质。pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0；②还原性：含酚羟基及氮杂环。a.Morphine及其盐类易被氧化；b.吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色（酸性条件下稳定，碱性或中性条件易被氧化）；③脱水及分子重排→生成阿扑吗啡（对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂）鉴别反应：①中性三氯化铁试液，呈蓝色；②与甲醛硫酸试液（Marquis反应），呈蓝紫色；③与钼酸铵-硫酸溶液（Fröhde反应），显紫色继变蓝色，最后变为绿色吸收与代谢：N-去甲基化；3-甲氧基化；与葡萄糖醛酸结合作用机制：Morphine是μ、κ、δ三种受体的激动剂作用强度。μκδSAR/结构改造：①A\D环为基本结构；②3位酚羟基被醚化、酰化或被烷基化，通常导致镇痛活性及成瘾性均下降，酚羟基为必需基团，如可待因；③3位酚羟基和6位醇羟基酰化使镇痛作用和成瘾性平行增加，如海洛因；④6位羟基被烃基化，酰化，氧化成酮或除去，活性及成瘾性均增加；⑤对吗啡碳环改造，如将7、8位间双键氢化还原，6位氧化，增加活性，如氢吗啡酮；⑥吗啡17位氮原子上的甲基被烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3－5个碳的取代基取代后，一般镇痛作用减弱，如烯丙吗啡；⑦吗啡6位和14位以乙烯基或乙撑基相连接，就会增加一个环，镇痛作用极大的增加，如埃托啡。盐酸哌替啶（pethidine），又称度冷丁，唛啶→哌啶类合成镇痛药理化性质：①常温下在空气中稳定→容易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄，应密闭保存；②酸碱性→水溶液的pH4.5-5.5。与碳酸钠溶液作用，析出游离碱：a.油状物；b.干燥后成黄色或淡黄色固体，mp.30-31℃；③水解性（酯）→a.在酸催化下容易水解；b.在PH4时最稳定，短时间煮沸不致破坏。体内代谢：在肝脏代谢。主要代谢物为水解的哌替啶酸，N-去甲基哌替啶酸，N-去甲基哌替啶临床作用及作用特点：①本品为典型的阿片μ受体激动剂，用于各种剧烈疼痛的止痛。镇痛活性为Morphine的1/10，镇痛作用为Morphine的1/6~1/8，但成瘾性亦弱，不良反应少；②起效快，作用时间短。常用于分娩疼痛，对新生儿呼吸抑制作用影响较小；还具有解痉作用。口服效果较Morphine好。拟胆碱药SAR：①季铵基部分：带正电荷的季铵氮原子N是活性必需的，用P+(CH3)3、As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2取代时活性下降，用C取代活性消失，N上甲基取代为最好，若以H或大基团如乙基取代活性降低，若三个乙基为抗胆碱活性；②亚乙基桥：“五原子规则”：H－C－C－O－C－C－N，以两个碳原子长度为最好。活性随链长度增加而迅速下降；在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性。若甲基取代在季铵氮原子连接的碳上，则其N样作用大于M样作；若甲基取代在乙酰氧基连接的碳上，则M样作用与乙酰胆碱相同，但M样作用大大减弱，成为选择性M受体激动剂。如此得到拟胆碱药氯醋甲胆碱；③乙酰氧基部分：当乙酰基为丙酰基或丁酰基等高级同系物取代→活性下降；当乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代→抗胆碱作用；乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酰基的快速水解，所以以相对不易水解的基团取代乙酰氧基时，增加了稳定性和作用时间。氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基低，因此不易被化学和酶促水解。以氨甲酰基代替乙酰基得到卡巴胆碱。硫酸阿托品（atropine）→生物胆碱类M胆碱受体拮抗剂，抗胆碱药结构特点：α-羟甲基苯乙酸；天然的（-）-莨菪酸为S-构型，手性来源：托品酸理化性质：①碱性：pKa(HB+)9.8,在水溶液中能使酚酞呈红色，硫酸阿托品水溶液呈中性反应；②水解性：酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH3.5~4.0时最稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。可在100℃消毒30min，遇碱性药物（如硼砂）可引起分解。鉴别反应：①用发烟硝酸处理后，再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失(Vitali反应)，是莨菪酸的特异反应；②与硫酸及重铬酸钾加热时有苦杏仁特异臭味；③能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。作用：散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛、有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等。M胆碱受体拮抗剂SAR：①R1、R2为较大的碳环或杂环且不相同时，活性更好，R1、R2可以稠合成三元氧蒽环；②R3可以是H，OH，-CH2OH，-CONH2，当为羟基或羟甲基时，比R3为H时抗胆碱活性强；③大多数强效抗胆碱药结构中X是酯键，但酯键不是必需的，可以是-O-键或去掉；④大多数强效抗胆碱药中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构；R4，R5通常为乙基或异丙基时抗胆碱作用好；⑤最强的抗胆碱药中一般n=2，n可在2-4之间，延长碳链活性降低或消失。肾上腺素（Epinephrine），又称副肾碱→拟肾上腺素药物理化性质：①还原性：肾上腺素具有邻苯二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质，日光、热及微量金属离子均能加速氧化，生成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。储藏时应避免并避免与空气接触；②酸碱性：pKa（HB+)10.6pKa（HA)8.9酚羟基显酸性，仲胺显碱性；③消旋化：水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化，速度与pH有关，pH4左右，速度较慢。代谢：盐酸肾上腺素注射液，酒石酸肾上腺素注射液。因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服。作用：同时具有较强的α和β受体的兴奋作用。a.用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救；b.可制止鼻粘膜和牙龈出血；c.与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血。前药：地匹福林Dipivefrin盐酸麻黄碱（ephedrine），又称麻黄素→拟肾上腺素药物鉴别方法：Ephedrine的特殊结构使其呈现出a-氨基-β-羟基化合物的特征反应，如被高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺，苯甲醛具特臭，甲胺可使红石蕊试纸变蓝。制备方法：a.天然提取；b.发酵法：由苯甲醛和蔗糖在啤酒酵母存在下缩合。临床作用：①对α和β受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等作用，具中枢兴奋作用；②用于：支气管哮喘，过敏性反应，低血压，及鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞；③用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应。苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂SAR：①β—碳上通常有羟基，其绝对构型以R—构型为活性异构体；②N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响。取代基由甲基到叔丁基，α受体效应减弱，β受体效应增强，且对β2受体的选择性也提高；③α碳上若带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长；④中间链以两个原子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低；⑤以其他环状结构代替苯环，外周左右仍保留，但中枢兴奋作用降低；⑥苯环上酚羟基使作用增强，尤其以3,4位羟基最明显；⑦β—苯乙胺的基本结构。盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride），又称奴佛卡因→酯类（苯甲酸酯类）局部麻醉药理化性质：①无臭，味微苦，有麻痹感；②盐基→水溶液加碱液（如氢氧化钠溶液），析出油状Procaine，放置后形成结晶(mp.57-59℃)；③还原性→芳伯氨基：水溶液易被氧化变色，当pH增大和温度升高均可加速氧化，紫外线、氧、重金属离子可加速氧化变色；④水解性→酯键：Procaine易水解失败，酸、碱和体内酯酶均能促使水解，可在100℃消毒30min。鉴别：Procaine显芳伯胺的反应：在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性β-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。体内代谢：血浆假性胆碱酯酶水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者是proca