药毒重点14问

药物毒理学的概念及药物的毒性作用有哪些？药物毒理学是研究药物对机体有害交互作用的学科，它包括两个方面的内容：一是研究药物对机体的有害作用及规律，称为药物毒效动力学；二是机体对产生有害作用的药物的的处置，称为药（毒）代动力学。药物的毒性作用有：1、一般毒性反应；2、变态反应；3、致癌毒性；4、生殖毒性和发育毒性；5、致突变与遗传毒性；6、特异质反应；7、依赖性药物毒性作用的机制有哪些？药物毒性作用机制：①从给药部位到靶组织。②终毒物与靶分子的反应。③细胞功能絮乱导致的毒性。④修复或错误修复药物与血浆蛋白结合的特点一、药物与血浆蛋白结合的特点：结合型与游离型存在动态平衡二、临床意义：药物进入体内后就会与血浆蛋白结合，不同的药物结合率不相同。药物只有在游离状态（没与血浆蛋白结合）时候才有效。有些药物结合率高有些结合率低，因此作用不同。药物和血浆蛋白的结合，不同的药物和血浆蛋白的结合不同，主要是能和血浆蛋白形成可逆的复合体，结合型与游离型存在动态平衡，当游离态的药物的浓度下降的时候就会由结合态向游离态转化。达到动态平衡。可逆性、非特异性、延缓代谢、药物暂时失去药理活性什么叫Ⅰ相代谢、Ⅱ相代谢物多数药物在体内的代谢转化主要在肝脏进行,可分为第一相代谢反应和第二相代谢反应.第一相代谢反应包括氧化、去甲基化和水解反应.药物经过第一相的氧化、去甲基化等代谢作用后,非极性脂溶性化合物变为极性和水溶性较高而活性较低的代谢物.第二相反应是结合反应,指药物或其第一相代谢物与内源性结合剂的结合反应.结合后药物毒性或活性降低、极性增加而易于被排出.影响生物转化的因素有哪些（一）物种差异和个体差异同一外来化合物生物转化的速度在不同动物可以有较大差异，例如苯胺在小鼠体内生物半减期为35分钟，狗为167分钟。同一外来化合物在不同物种动物体内的代谢情况可以完全不同。如前所述，N-2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化并再与硫酸结合成为硫酸酯，呈现强烈致癌作用；而在豚鼠体内一般不发生N－羟化，因此不能结合成为硫酸酯，也无致癌作用或致癌作用极弱。（二）外来化合物代谢酶的抑制和诱导1.抑制一种外来化合物的生物转化可受到另一种化合物的抑制，此种抑制与催化生物转化的酶类有关。参与生物转化的酶系统一般并不具有较高的底物专一性，几种不同化合物都可做为同一酶系的底物，医.学教育网搜集整理即几种外来化合物的生物转化过程都受同一酶系的催化。因此，当一种外来化合物在机体内出现或数量增多时，可影响某种酶对另一种外来化合物的催化作用，即两种化合物出现竞争性抑制。2.诱导有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加，此种现象称为酶的诱导，凡具有诱导效应的化合物称为诱导物，诱导的结果可促进其它外来化合物的生物转化过程，使其增强或加速。在微粒体混合功能氧化酶诱导过程中，还观察到滑面内质网增生；酶活力增强以及对其它化合物代谢转化的促进等均与此有关。（三）代谢饱和状态一种外来化合物在机体代谢的饱和状态对其代谢情况有相当的影响，并因此影响其毒性作用。例如溴化苯在体内首先转化成为具有肝脏毒作用的溴化苯环氧化物；如果输入剂量较小，约有75%的溴化苯环氧化物可转变成为谷胱甘肽结合物，并以溴苯基硫醚氨酸的形式排出；但如输入较大剂量，侧仅有45%可按上述形式排泄。当剂量过大时，因谷胱甘肽的量不足，甚至出现谷胱甘肽耗竭医.学教育网搜集整理，结合反应有所降低，因而未经结合的溴苯环氧化物与DNA或RNA以及蛋白质的反应增强，呈现毒性作用。（四）其它影响因素主要表现在年龄与性别和营养状况。蛋白质、抗坏血酸、核黄素、维生素A和维生素E的营养状况都可影响微粒体混合功能氧化酶的活力。在动物试验中如蛋白质供给不足，则微粒体酶活力降低。当抗坏血酸缺乏时，苯胺的羟化反应减弱。缺乏核黄素，可使偶氮类化合物还原酶活力降低，增强致癌物奶油黄的的致癌作用。上述酶活力降低，可能造成外来化合物转化过程减弱或减慢。生理意义：生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节,是机体维持稳态的主要机制长期服用对乙酰氨基酚引起的肝损伤的机制是什么，如何解救对乙酰氨基酚在肝脏代谢，它的一氧化代谢物对肝脏有毒性作用，同时该药在体内过量时，体内谷胱甘肽逐渐耗竭，可导致肝毒性！对乙酰氨基酚的中毒解救：催吐、洗胃、给予拮抗剂N-乙酰半胱氨酸、进行血药浓度监测、对症进行支持疗法及给予利尿剂促进药物排泄！药物引起肾脏损伤的类型有哪些药物性肾损害是指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，是由包括中草药在内的不同药物所致、具有不同临床特征和不同病理类型的一组疾病。1、急性肾小管坏死或肾小管损伤：是药物性肾损害最常见的表现之一。急性肾小管损伤主要表现为肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性、脱落和细胞凋亡。药物性肾损害程度较轻时，表现为急性肾小管损伤，损伤较重时表现为急性肾小管坏死。同一药物引起的肾损害可以急性肾小管损伤和急性肾小管坏东西同时并存，或在受损早期表现以急性肾小管损伤为主，受损晚期以肾小管坏死为主。引起急性肾小管坏死或急性肾小管损伤的药物中以氨基糖甙类引起者最为常见。其他如头孢菌素、二性霉素B、万古霉素、造影剂、重金属(汞、铅等)、顺铂等也可引起。急性肾小管损伤和急性肾小管坏死均表现为急性肾功能衰竭。2、急性间质性肾炎：药物引起的急性间质肾炎常伴有皮疹、关节痛、发热等全身症状，但也可不伴上述症状。病人可有肾脏肿大，肾音质同广泛细胞浸润，个别情况下可伴有小管损伤。引起急性间质性肾炎的药物以青霉素较为常见，万以半合成青霉素引起者最为常见，多于用药手1-2周发病。其它如头孢菌素A、巯甲丙脯酸、青霉胺、利福平、甲氰咪胍、别嘌呤醇、喹诺酮类、尹米配能等也可引起急性间质性肾炎。任何其他可引起过敏的药物均有可能伴发急性间质性肾炎。3、肾前性急性肾功能衰竭：引起肾前性急性肾功能衰竭的药物有非固醇类消炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、环孢素A、造影剂等。非固醇类消炎药对已有肾损害者或老年人可引起肾小球滤过率下降。转换酶抑制剂可引起肾动脉狭窄(尤其双侧肾动脉狭窄或移植肾动脉狭窄)、严重肾动脉硬化者肾小球滤过率急剧下降。4、梗阻性急性肾功能衰歇：引起的药物有：磺胺、甲氨喋呤、无环鸟苷、造影剂、二甲麦角胺新碱等。这些药物的结晶可阻塞肾小管或集合管，造成“肾内阻塞性”急性肾功能衰竭。5、慢性间质性肾炎：药物引起的慢性间质性肾炎其肾脏病理主要表现为间质纤维化，肾小管萎缩和局灶性啉巴单核细胞浸润。严重者可伴有局灶或完全性肾小球硬化。慢性间质性肾炎临床症状常不典型，往往通过实验检查发现慢性肾功能衰竭。引起慢性间质性肾炎的药物以止痛剂较为常见，其他如某些非固醇类抗炎药。某些金属制剂(顺铂、锂、铅、汞、镉等)、环怨素A、硝基化全物、甲氨喋呤等也可引起。6、肾小球疾病：药物引起的慢性或急进性肾小球疾病有以下几种：①微小病变型肾病：引起的药物有转换酶抑制剂、非固醇类抗炎药。②局灶—节段性肾小球硬化：如海洛因等引起。③膜性肾病：如青霉胺、转换酶抑制剂、金制剂、汞制剂等引起。④急进性肾小球肾炎：如青霉胺、碳氢化合物等引起。7、肾小管功能损害：包括肾小管转输障碍所引起之电解质紊乱(低钾血症、高钾血症、低钠血症等)肾小管酸中毒等。这类药物主要有：四环素、二性霉素、环孢霉素A、转换酶抑制剂、利尿剂(氨苯喋啶、速尿等)、链脲霉素、重金属，以及其他引起急、慢性间质性肾炎的药物，均可导致肾小动脉和毛细血管损害。8、肾血管损害：如环孢素A等，可引起肾小动脉和毛细血管损害，致血压升高和肾功能损伤。如氟脲嘧啶、丝裂霉素、环孢素A等药引起的微血管病变和溶血性贫血，酷似溶血—尿毒综合征，不有的药物可引起系统性血管炎，致死性肾小球肾炎和急性肾功能衰竭。9、其他：某些药物(如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、苯妥因钠、他巴唑等)可致狼疮样综合征，其表现与系统性红斑狼疮相似，但累及肾脏者较少。有的药物可引起抗利尿激素增多，致抗利尿激素过多综合征，无端小管水重吸收过多引起水肿、低钠血症等(如巴比妥、苯妥基钠、长春新碱、环磷酰胺、氯磺丙脲、噻嗪类利尿剂、安妥明、甲氨酰杂氮蕈、某些麻醉药)引起间质性肺炎的药物有哪些间质性肺炎发展的结果就是肺纤维化。其主要发病机制为过敏反应和直接毒性。过敏性间质性肺炎可在用药后数小时至数周急性发作，症状有咳嗽、气促和喘鸣，有时伴有支气管痉挛，停药后可完全恢复。药物的直接毒性多损伤细胞而诱发炎性纤维性病变，与服药时间及总累积剂量有关，症状有不适、干咳和气促，可在数周或数月内病情逐渐发展，停药后不论是否使用皮质激素都不会完全消除症状，或阻止疾病进程。可致间质性肺炎的药物有胺碘酮、甲氨喋呤、呋喃妥因、青霉胺和柳氮吡啶；可引起肺纤维化的药物有胺碘酮、白消安、博来霉素、环磷酰胺、金制剂、呋喃妥因和柳氮磺吡啶。简述药源性免疫介导的疾病（一）免疫抑制：如糖皮质激素类、烷化剂（二）超敏反应：Ⅰ型，如青霉素；Ⅱ型，如解热镇痛抗炎药；Ⅲ型，如青霉素；Ⅳ型，如磺胺类（三）自身免疫性疾病：如肼屈嗪。