药物代谢动力学

第三章机体对药物的作用—药动学•第一节药物的体内过程•第二节药代动力学基础1研究药物在机体内的运动过程，并运用数学工具阐述药物在机体内随时间量变的规律1.Absorption2.Distribution3.Metabolism4.Excretion药物代谢动力学PharmacokineticsBiotransformationclearanceTransportation21.Absorption2.Distribution3.Metabolism4.Excretion0.Transportofdrugmoleculesacrosscellmembrane第一节药物的体内过程3Transportofdrugmoleculesacrosscellmembrane药物分子在体内运动时需要穿过多层细胞屏障；不同细胞结构有所不同，但细胞屏障的基本结构都是细胞膜细胞膜上存在多种机制，使得药物分子可以穿过细胞膜屏障41.Passivetransport：diffusion•Simplediffusion•Filtration5•Simplediffusion•药物分子溶于生物膜的脂质而通过生物膜•大多数药物以此方式转运•特点：1）顺浓度差转运2）不耗能3）不需要载体4）无饱和、限速及竞争性抑制6Filtration•滤过（膜孔或水溶扩散）：一些分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等,受流体静压或渗透压的影响，通过毛细血管膜的膜孔被动转运7A:ChannelB:Carrier,Permease•Facilitateddiffusion结构特异性饱和现象竞争性抑制选择性8药物分子(离子)不能通过膜脂质分子间的间隙通过膜屏障，而需借助膜上一些具有特殊结构的蛋白质分子的功能，以完成跨膜转运药物分子(离子)移动的动力仍来自分子自身的热运动，因此易化扩散时分子的净移动仍取决于浓度差蛋白质分子具有结构(构型、构象)以及相伴随的功能上的易变性，这使得易化扩散易于受到各种环境因素的调控•Activetransport:Na+-K+ATPase指细胞消耗能量将物质由膜的低浓度一侧向高浓度的一侧转运的过程•需要消耗能量•需要载体，载体对药物有特异性和选择性•有饱和现象•有底物的竞争性抑制•原发主动转运：通过离子泵转运离子继发主动转运：依赖离子泵转运储备的势能完成其他分子的逆浓度梯度跨膜转运9Endocytosis&Pinocytosis10Exocytosis11•Simplediffusion：mathematics大多数药物以此方式转运膜两侧浓度差影响跨膜扩散率的因素：膜的面积、厚度膜通透性药物的脂/水分配系数：值越大，药物在脂质层的浓度越高，跨膜速度就越快，但药物仍需有一定的水溶性简单扩散受药物解离度影响很大--解离型：极性大、脂溶性小难于扩散--非解离型：极性小、脂溶性大易于扩散12药物的解离度取决于药物的pK及体液的pH，以数学表达--弱酸性药物pKa=pH＋log[HA]/[A－]--弱碱性药物pKb=pH＋log[BH＋]/[B]无论是弱酸性还是弱碱性药物，其解离常数pK均为药物发生50%解离时的环境pH值；可根据pK与环境pH值计算出该环境下解离型与非解离型药物的比值当pH以数学值变化时，药物离子型与非离子型之比以指数值变化13解救酸性/碱性药物中毒时，应分别酸化还是碱化血液/尿液？生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型，易吸收酸性药物：在酸性环境中解离少，利于吸收；在碱性环境中解离多，不利于吸收那碱性药物呢？14药物方面当扩散达到动态平衡后简单扩散的规律当膜两侧的pH不等时机体方面15Absorption是指药物从给药部位进入血液循环的过程不同给药途径有不同的吸收过程给药途径消化道注射吸入经皮/粘膜•静注•肌注•皮下•腹腔•口服•经直肠•舌下16消化道–口服(peros)peros是最常用的给药途径吸收部位：胃粘膜小肠粘膜(主要)中间环节：-P-糖蛋白-首关消除(firstpasselimination)•小肠粘膜上皮细胞表面的转运蛋白•可将胞内的药物泵出回肠腔•吸收面积小•接触时间短口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，某些药物首次通过肝脏时即有部分被代谢灭活,从而减少进入体循环的药量(在小肠粘膜细胞中也有少量代谢）•吸收面积巨大•接触时间长•pH近中性•血供丰富17•Thebodywilleventuallytrytoeliminatexenobiotics,includingdrugs.Formanydrugs,thisfirstrequiresmetabolismorbiotransformation,whichtakesplacepartlyinthegutwallduringuptake,butprimarilyintheliver.•Thefigureshowswheremetabolismoccursduringtheabsorptionprocess.Thefractionoftheinitialdoseappearingintheportalveinisthefractionabsorbed,andthefractionreachingthebloodcirculationafterthefirst-passthroughtheliverdefinesthebioavailabilityofthedrug.first-passmetabolism18影响吸收的因素及特点药物理化性质胃肠pH、胃排空速度和肠蠕动、食物首关效应药物口服虽然方便有效，但其缺点是吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠破坏的，对胃刺激大的，首关消除多的药物，也不适用于昏迷及婴儿等不能口服的病人舌下(sublingual)及直肠(perrectum)给药血供丰富，吸收较迅速虽可避免首关消除，但吸收不规则，较少应用19注射(injection)intravenousinjection影响吸收的因素及特点iv可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程im及sc药物也可全部吸收，一般较口服快，吸收速度取决于局部循环ia可将药物输送至该动脉分布部位，发挥局部疗效以减少全身反应注射给药属医护专业操作，不方便，如果剂量有误，过量药物将无法回收20吸入(inhalation)影响吸收的因素及特点剂型（aerosol）肺泡表面积大（达200m2），与血液只隔肺泡上皮及毛细管内皮各一层，而且血流量大，药物只要能到达肺泡，吸收极其迅速21Distribution药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布影响因素血浆蛋白的结合靶器官血供药物-组织亲和力体液pH与药物pKa体内组织屏障22血浆蛋白的结合药物进入循环后首先与血浆蛋白结合结合型药物丧失活性，亦不能通过毛细管壁，故蛋白结合率较高的药物在体内的停留时间较长药物与血浆蛋白结合可逆、可饱和、而且特异性低，但血浆蛋白结合点有限：whatif两个药物都与同一蛋白有较高的结合率？如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型药物浓度在理论上将增加100%血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降白蛋白α1酸性糖蛋白球蛋白23靶器官的血供吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移，这种现象称为再分布，如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应迅速消失肝、脑、肾、心脂肪、骨…24药物-组织亲和力经过一段时间后血药浓度趋向“稳定”，分布达到“平衡”；此时血浆药浓度并不等于组织浓度，但是可以反映靶器官的药物含量药物在靶器官的浓度决定药物效应的强弱，故测定血浆药物浓度可以估算药物效应强度药物与组织蛋白亲和力不同，故各组织中药物含量并不均等；某些药物对某些组织有较高亲和力，但药物分布多的组织并非一定是药物作用的靶器官25体液pH与药物pKa细胞内液pH（约为7.0）略低于细胞外液（约7.4）弱碱性药物在细胞内浓度略高，弱酸性药物在细胞外液浓度略高弱酸性药物苯巴比妥中毒时用碳酸氢钠碱化血液及尿液，可使脑细胞中药物向血浆转移并加速自尿排泄26体内组织屏障血脑屏障(bloodbrainbarrier)脑的血流量较大，但药物在脑组织中浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致组成：血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑屏障；能阻碍药物穿透的主要是前二者；脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围；同时内皮细胞具有代谢酶；药物较难穿透，这是大脑的自我保护机制27胎盘屏障(placentalbarrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，其通透性与一般毛细管无显著差别，只是到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环慢一些罢了；例如母亲注射磺胺嘧啶2小时后才能与胎儿达到平衡可在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，妊娠期间应禁用对影响胎儿发育的药物28Metabolism对于外来活性物质，机体的保护机制总是要将其灭活，并促其自体内消除；能大量吸收进入体内的药物多是极性低的脂溶性分子，在排泄过程中易被再吸收，不易消除机体主要在肝脏，通过一系列生化反应对药物进行代谢灭活，并转化为极性高的水溶性产物，从而利于排出体外--生物转化(biotransformation)有些药物可不经代谢直接以原型排泄29第一相：氧化、还原或水解第二相：结合生物转化的步骤使多数药物灭活，但少数反而活化，故生物转化不能称为解毒过程与体内极性分子结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加各药的转化过程不同，有的只经一步转化，有的经多步转化生成多个代谢产物，有的完全不变自肾排出主要的酶：肝微粒体酶系统30简称“肝药酶”,是一个基因超家族基本作用从辅酶Ⅱ及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子，其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合成水,RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP++H2O没有相应的还原产物，故又名单加氧酶肝微粒体酶系统:细胞色素P450酶系(P450/CYP)31特点特异性低，底物包括百种药物活性有限，在不同药物间易发生竞争性抑制人种、性别、个体、年龄差异大易受药物的诱导或抑制苯巴比妥能促进光面肌浆网增生，增加P-450酶系统活性，加速药物生物转化，这是其自身耐受性及与其他药物交叉耐受性的原因西米替丁抑制P-450酶系统活性，可敏化其他药物的效应32Excretion指药物以原形和代谢物排出体外的过程途径：肾脏、肝脏、乳腺和其他外分泌腺肾脏排泄：肾小球滤过：解离性药物及其代谢物肾小管分泌：两种（弱酸性和弱碱性）主动分泌通道，分别由两种载体转运,排泄一些有机酸类及有机碱类同类药物之间可竞争同一种分泌通道，如丙磺舒抑制青霉素的主动分泌，减慢后者的排泄，延长并增强其药效33Kidney酸性碱性99%的H20和脂溶性药物终尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过主动分泌重吸收肾小管重吸收：主动和被动两种方式，多数药物经被动转运重吸收重吸收程度取决于药物的脂溶性和解离度解救酸性/碱性药物中毒时，应分别酸化还是碱化尿液？碱化尿液使酸性药物离子化，酸化尿液则使碱性药物离子化，利用此“离子障原理”阻止药物的再吸收，加速其排泄，这是解救药物中毒的常用方法34胆汁排泄35LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct肝肠循环•是原形药物的次要排泄途径，但是很多药物代谢产物尤其是水溶性代谢产物的主要排泄途径•经胆汁排泄多为主动过程，有酸、碱及中性三个主动排泄通道某些药物(尤其是经胆汁排泄的药物)在随胆汁排入十二指肠后,部分药物可再经小肠上皮细胞被重吸