药物代谢动力学简介

药物代谢动力学简介化学分析测试中心孙玉明什么是药物代谢动力学?药物与机体的相互作用药物对机体的作用：药效学和毒理学机体对药物的作用：药代动力学吸收Absorption代谢Metabolism分布Distribution排泄Excretion药物代谢动力学定义：定量研究药物（包括外来化学物质）在生物体内吸收、分布、排泄和代谢（简称体内过程）规律的一门学科。与医学及其他学科的关系在临床及药物治疗学中的应用药效、毒性剂量血药浓度药物代谢动力学主要研究成就之一就是根据数学模型，预测药物血药浓度变化规律，进而指导临床给药方案(dosageregiment)的制定或对某些药理现象做出准确的解析。临床药理学的重要分支—临床药代动力学与医学及其他学科的关系在临床及药物治疗学中的应用临床药代动力学临床给药方案的制定治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）药物相互作用人类遗传基因变异可能影响人体对药物的反应，出现新的研究领域—遗传药理学（pharmacogenetics）羟化代谢，S-甲基化代谢和乙酰化代谢遗传多态性geneticpolymorphism与医学及其他学科的关系在临床及药物治疗学中的应用遗传多态性geneticpolymorphism口服奥美拉唑后奥美拉唑及其5-羟基化代谢物的药时曲线药物不同的剂型相同的药效？进行药动学和药效学评价与医学及其他学科的关系在药剂中的应用体内滞留时间短的药物控释或缓释制剂减少给药次数方便病人服药与医学及其他学科的关系药物化学环境科学工业毒理学农药研究食品科学法医学军事毒理学药物体内转运药物在体内过程药物跨膜转运及其影响因素转运载体孔道蛋白质小分子化合物的通道，如水分子、尿素等药物跨膜转运及其影响因素药物的跨膜转运方式被动扩散大多数的药物依据脂溶性顺浓度梯度特点：1）顺浓度梯度，与浓度梯度呈正比，无需能量Fick定律：转运速率2）膜对转运药物无选择性，只与P有关3）无饱和现象4）无竞争性抑制作用药物的脂溶性药物跨膜转运及其影响因素离子化程度（ionization）取决于膜两侧pH药物的pKa药物的离子化程度药物的转运方向Henderson-Hasseslbalch方程：酸性药物：AH=A-+H+碱性药物：B+H+=BH+药物跨膜转运及其影响因素具有不同pKa值的化合物在胃肠道中的吸收位置不同酸性药物碱性药物不同的酸性药物的非离子型百分数与体系的pH值关系药物跨膜转运及其影响因素药物的跨膜转运方式孔道转运（filtrationthroughpores）水和某些电解质等可以通过这些孔道转运与药物的分子结构和大小有关转运速率主要取决于相应组织的血流速率以及生物膜的性质，而与脂溶性和pH的梯度关系不大脑等特殊组织，由于毛细管内皮细胞紧密联接，缺乏孔道转运药物跨膜转运及其影响因素药物的跨膜转运方式特殊转运过程（specializedtransportprocess)葡萄糖、氨基酸和嘧啶碱等载体转运(carrier--mediatedtransport)受体介导的转运（receptor-mediatedtransport）需要能量转运速率有饱和性对物质转运存在化学和立体选择性同类物质往往能竞争同一载体,产生相互拮抗作用逆浓度梯度药物跨膜转运及其影响因素药物的跨膜转运方式特殊转运过程（specializedtransportprocess)P-糖蛋白转运（p-glycoprotein）机制多肽转运机制类肽(oligopeptide)转运载体氨基酸转运载体葡萄糖转运载体有机酸转运系统易化扩散（facilitatediffusion）胞饮(pinocytosis)药物的吸收吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程药物在胃肠道中吸收口服给药是常用的给药方式，也是安全、方便和经济的方式药物的吸收通常与吸收表面积、血流速率、药物与吸收表面接触时间长短以及药物浓度有关pH值约为0.9~1.5药物的吸收药物在胃肠道中吸收胃的吸收表面积1m2，血流速率只有150ml/min胃排空时间为3-4h，药物停留时间短胃不是主要吸收部位长约4米，药物滞留时间长环形皱褶、绒毛和微绒毛的结构特征吸收面积，达200m2左右血流速率丰富(1000ml/min)pH值为2~8小肠是主要吸收部位药物的吸收药物在胃肠道中吸收小肠药物的吸收药物肠跨膜转运机制400nm影响药物吸收的因素1）药物和剂型2）胃肠排空作用3）首过效应4）肠上皮的外排机制5）疾病6）药物相互作用Rule-of-5(世界药物索引)分子量500计算油/水分配系数5氢键给体数5氢键受体数10研究药物在胃肠道中常用的方法1）在体回肠灌流法2）肠外翻囊法3）Caco-2细胞模型经典的房室模型理论药物在体内过程药物在体内的处置过程复杂影响因素多建立数学模型血药浓度与时间的关系体外预测、筛选和评价房室模型(compartmentmodel)及其动力学特征房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（compartment），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型（compartmentmodel）。房室划分依据：药物在各组织和器官中的转运速率房室模型(compartmentmodel)及其动力学特征房室不代表解剖学上的任何组织或器官房室划分具有抽象性和主观随意性与体内各组织器官的生理解剖学特性（如血流量、膜通透性等）有一定的联系房室模型(compartmentmodel)及其动力学特征血流比较丰富膜通透性较好药物易于灌注如心、肝、肾、肺等脂肪、静止状态的肌肉等房室模型(compartmentmodel)及其动力学特征静脉给药A：一室模型；B：二室模型房室模型的判别和选择房室模型(compartmentmodel)及其动力学特征房室模型的判别和选择常用的判别标准有三个：残差平方和（Re）拟合度r2AIC（Akaike’sInformationCriterion）值AIC=NlnRe+2P房室模型(compartmentmodel)及其动力学特征房室模型的动力学特征在应用房室模型研究药物的动力学特征时，最常采用的方法是把机体表述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室间的转运速率以及药物从房室中消除的速度均符合一级反应动力学。dx/dt=kx因此其动力学过程属于线性动力学，故房室模型又称线性房室模型，只适合于描述属于线性动力学药物的体内过程。常用的药代动力学参数吸收速率常数ka达峰时间Tmax达峰浓度Cmax典型的药代动力学—时间曲线1.达峰时间和达峰浓度服用不同制剂后的药时曲线2.表观分布容积VdVd=X0/C表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或L/kg3.消除速率常数ke和消除半衰期t1/2Ke是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，t1/2=0.693/ke是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度4.血药浓度-时间曲线下面AUC梯形法计算是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为L/h或L/h/kg.5.清除率CLCL=keVV=X0/CCL=keX0/CCL=keV生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。6.生物利用度F绝对生物利用度相对生物利用度一室模型药代动力学参数单剂量静脉给药药动学体内药量变化符合微分方程：C=C0e-kt拉式变换一室模型药代动力学参数单剂量静脉给药药动学Cl=kX/CCl=kV一室模型药代动力学参数单剂量血管外给药药动学拉式变换CmaxTmax二室模型药代动力学参数单剂量静脉给药药动学拉式变换二室模型药代动力学参数单剂量血管外给药药动学药动学参数计算软件3P97/3P87WinnolinTopfit