终-慢性阻塞性肺疾病的诊治.

慢性阻塞性肺疾病（COPD）药学部临床药学室一、COPD诊治的新概念二、COPD危险因素与发病机制三、COPD的药物治疗一、COPD的定义•慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种可以预防、可以治疗的疾病状态，以持续存在的气流受限为特点。气流受限呈进行性发展，并且与肺对毒性颗粒或气体的异常炎症反应相关。急性加重和合并症影响患者疾病的严重程度。•COPD影响肺，但也可以引起显著的全身效应。包括全身炎症反应和骨骼肌功能不良，并促进或加重合并症的发生。常见的合并症包括心血管疾病、骨质疏松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等。•慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)•是一种急性起病的过程，其特征是患者的呼吸系统症状恶化(典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/或痰液呈脓性)，超过日常的波动范围，使未来风险加重，常需改变药物治疗方案。宿主因素遗传因素，如α1-抗胰蛋白酶乏气道高反应性肺的生长发育暴露因素吸烟职业粉尘和化学物质感染社会经济状态，如室内外空气污染、营养状况等二、COPD危险因素*吸烟和吸入有害气体及颗粒－－引起肺部炎症反应，导致COPD典型的病理过程。*蛋白酶－抗蛋白酶失衡*氧化应激二、COPD发病机制7暴露于危险因子烟草职业室内/室外污染肺功能测定症状二、COPD的诊断*当患者有咳嗽、咯痰或呼吸困难症状，及/或疾病危险因素接触史时，应考虑COPD。而急性性，症状加重，出现进行性咳嗽、多脓痰，喘和间断发热。*肺功能检查可明确诊断。在应用支气管扩张剂后，FEV1/FVC70%表明存在气流受限,并且不能完全逆转。*晚期有低氧血症伴紫绀，红血球增多时紫绀加重。*晨起头痛提示有高碳酸血症存在。二、COPD综合评估目的是改善COPD的疾病管理COPD症状评估三、COPD的治疗——稳定期管理•管理目标•1、减轻当前症状：包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况；•2、降低未来风险：包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重和减少病死率三、COPD的治疗——稳定期管理•管理目标•1、减轻当前症状：包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况；•2、降低未来风险：包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重和减少病死率1、教育：戒烟、了解COPD相关知识、学会自我控制病情技巧（腹式呼吸、缩唇呼吸锻炼）、及时就诊等；2、避免或防止吸入粉尘、烟雾及有害气体；3、氧疗：长期家庭氧疗可以提高有慢性呼吸衰竭者的生存率（对血流动力学、血液学特征、运动能力、肺生理和精神状态均有益），使PaO2≥60mmHg，SaO2≥90%；4、通气支持：无创通气已广泛用于极重度COPD稳定期患者，联合氧疗尤其适用于高碳酸血症者；5、康复治疗：呼吸训练、肌肉训练、营养支持【理想体重，避免高碳水化合物和高热量饮食，以免产生过多CO2】；6、外科治疗7、药物治疗注：SAMA：短效抗胆碱药；SABA：短效β2-受体激动剂；ICS：吸入激素；LAMA：长效抗胆碱药；LABA：长效β2-受体激动剂；PDE-4：磷酸二酯酶-4；替代方案中的药物可单独应用或与首选和次选方案中药物联合应用。各栏中药物并非按照优先顺序排序。磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特是选择性PDE-4抑制剂，抑制肺内炎症和肺气肿。研究表明，COPD患者口服罗氟司特4周以上可明显减少痰内中性粒细胞数量和IL-8浓度，服用罗氟司特6个月或12个月可轻度改善COPD患者肺功能。三、COPD——急性期管理•管理目标•1、减轻急性加重的影响•2、阻止疾病恶化的发展1、院外治疗：主要针对于AECOPD早期、病情较轻的患者。——适当增加以往所用的支气管舒张剂的剂量及频度——联合应用吸入短效β2受体激动剂和短效抗胆碱药——全身使用激素和抗生素2、住院治疗——治疗原则•氧疗：是AECOPD的基础治疗。无严重合并症的AECOPD患者氧疗后容易达到满意的氧合水平(PaO260mmHg或SaO290％)注*吸入氧浓度不宜过高，避免潜在的CO2潴留及呼吸性酸中毒支气管舒张剂的使用支气管舒张剂是控制COPD症状的主要治疗措施。可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限。短期按需应用可缓解症状，长期规则应用可预防和减轻症状，增加运动耐力，但不能使所有患者的FEV1都得到改善。与口服药物相比，吸入剂不良反应小，因此多首选吸入治疗。•——短效β2-受体激动剂较适用于AECOPD的治疗。若效果不显著，建议加用抗胆碱能药物。•——对于较为严重的COPD加重者，可考虑静脉滴注茶碱类药物。（但要注意茶碱类药物血药浓度个体差异较大，治疗窗较窄）•——β2-受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物由于作用机制不同，药代及药动学特点不同，且分别作用于不同大小的气道，所以联合应用可获得更大的支气管舒张作用由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在严重呼吸困难、运动失调或感觉迟钝，因此以使用压力喷雾器较合适。•糖皮质激素——是最有效的抗变态反应炎症的药物。——因激素雾化吸入不能快速缓解气流受限，因此不主张单独雾化吸入布地奈德，常与短效支气管扩张剂联合吸入。•抗菌药物：使用有争议。——使用指针：呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰是3个必要症状；或严重的急性加重，需要有创或无创机械通气。——推荐疗程：5～10d，特殊情况可以适当延长抗菌药物的应用时间。——药物选择：根据当地细菌耐药情况、痰培养等。初始治疗时，还要根据是否存在铜绿假单胞菌感染危险分组治疗。抗病毒治疗——目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPD：尽管病毒感染在AECOPD的发病过程中起了重要作用，尤其是鼻病毒属。抗病毒治疗仅适用于出现流感症状(发热、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)时间小于2d、并且正处于流感爆发时期的高危患者。•AECOPD的预防1、ICS和长效支气管舒张剂的正确使用；2、磷酸二酯酶-4抑制剂（罗氟司特）及黏痰溶解；3、抗氧化剂药物（N-乙酰半胱氨酸）及免疫调节剂；4、疫苗接种，如流感疫苗和肺炎球菌疫苗；5、戒烟、家庭氧疗等非药物预防。国际权威文献强力推荐COPD稳定期吸入ICS/支气管扩张剂有利于AECOPD的预防治疗药物总结SubtitleSubtitle慢性阻塞肺疾病全球防治创议（一）支气管舒张剂分类1、β2受体激动剂2、抗胆碱能药物3、茶碱类药物机制：兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体、舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解支气管痉挛的症状。分类：短效（作用维持4~6h）和长效（维持12h）。后者又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（半小时起效）两种。1、β2受体激动剂SABA（ShortactingβadrenoreceptorAgonists）–沙丁胺醇：水溶性强。吸入后5min起作用，10—15min达最高峰，维持4-5h，100-200μg/次，3-4次/日。–特布他林：水溶性，作用较沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15min起效，0.5-1h达高峰，维持4h。250-500μg/次，3-4次/日。–丙卡特罗：没有吸入剂型。作用强度和持续时间均优于沙丁胺醇。不仅可抑制速发型气道痉挛，而且还抑制迟发型气道高反应性，具有镇咳作用和抗过敏作用。LABA（LongactingβadrenoreceptorAgonists）—福莫特罗：起效迅速类似于短效β2受体激动剂可作为缓解用药。—茚达特罗：持续24h，每日1次吸入150或300ug。是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂—沙美特罗：GINA不推荐作为缓解症状药物。—班布特罗：是特步他林的前体药物。速效数分钟起效缓慢起效半小时起效注SABAs主要用于缓解症状，应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量使用。剂量偏大时可出现心悸、心律失常、手指震颤、头痛及兴奋等。长期单独使用可能使β2受体低调（可逆性，停药1W可恢复）SABAs无抗炎作用，长期运用会因缓解症状而忽视气道炎的治疗，这是很危险的。LABAs具有抗炎作用，可预激活皮质激素受体，并促进皮质激素-受体复合物的核定位过程。常与ICS联合发挥协同效应。能β2受体激动剂因增加心肌氧耗、升高血压，增加心律失常和低血钾的发生率，因此老年患者尤其有心血管并发症者，应充分注意，尽可能应选择吸入制剂而非口服剂型。2、抗胆碱能药物机制：阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管。特点：1、其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药性。2、与β2受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。3、对有吸烟史的老年患者较为适宜，但对妊娠早期妇女、青光眼或前列腺肥大者应慎用。抗胆碱能药物★分类分类短效（起效快）长效（起效慢）药物异丙托溴铵（非选择性）塞托溴铵（选择性）常用剂型爱全乐科比特思力华★对使用速效β2激动剂有心动过速、心律失常和震颤的患者来说，异丙托溴铵是另一种可以使用的支气管舒张剂。机制：通过多个环节的作用而产生支气管舒张1.扩张支气管平滑肌1）PDE↓—cAMP↑2)促进AD、NA释放—间接激动β受体—cAMP↑3）阻断腺苷受体：但茶碱的一些不良反应如刺激中枢神经、心律失常和利尿效应则与其腺苷拮抗作用有关。2.抗炎作用：抑制炎症细胞功能3、茶碱类药物特点：二线用药，适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳以及某些较为严重的AECOPD患者。氨茶碱•茶碱的有效血药浓度与中毒浓度很接近。•喹诺酮类对茶碱相互作用的影响：喹诺酮类药物与茶碱类联用时，易导致患者茶碱不良反应发生的危险性增加。多索茶碱•支气管舒张作用优于茶碱、氨茶碱。•具有镇咳作用•非腺苷阻滞剂，无中枢神经、消化道等肺外副作用，对心脏兴奋较少。•起效迅速，药效持续时间长。适用于支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎，对急性支气管痉挛患者，可迅速缓解症状Case•患者，男，66岁。因”咳嗽，咳痰10+年，活动后心累气紧10年，加重伴发热20+天“入院。•初步诊断为：1.双肺肺炎2.AECOPD•初始治疗方案：左氧氟沙星0.5gqdivgtt异丙托溴铵2mltid雾化吸入特步他林2mltid雾化吸入氨茶碱250mlqdivgtt•2日后，夜查房时患者出现烦躁，多语。家属诉其当日下午一直处于兴奋状态，原因不明。•考虑系药物不良反应，怀疑药物：氨茶碱和左氧氟沙星•处理方法：换用抗菌药物——哌拉西林他唑巴坦，后继续观察患者精神症状好转Reason同为肝脏P450酶系药物•左氧氟沙星和茶碱为P450同工酶1A2底物•左氧氟沙星可能降低茶碱的清除率，增加不良反应发生率。•茶碱类药与喹诺酮药物均存在精神神经系统的不良反应（二）糖皮质激素在COPD中的应用机制：是最有效的抗变态反应炎症的药物。干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化和活化；减少微血管渗漏；增加细胞膜上β2受体的合成等。给药途径：吸入、口服和静脉给药COPD患者气道、肺实质和肺血管都存在慢性炎症吸入给药：局部抗炎作用强，不良反应少。一般首选吸入剂型。药物：目前我国临床上常用的吸入激素有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松3种。局部不良反应：包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。处理：吸药后及时用清水含漱口咽部。•COPD稳定期吸入激素（ICS）并不能阻止FEV1的降低趋势，因此，ICS一般用于且临床症状反复加重的COPD患者。•ICS和β2受体激动剂联用比单用效果好，目前已有氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗两种联合制剂全身给药在应用支气管扩张剂的基础上，加用糖皮质激素口服或静脉治疗可以加快患者的恢复，并改善肺功能(FEV1)和低氧血症，还可能减少早期复发，降低治疗失败率，缩短住院时间。目前AECOPD糖皮质激素的最佳疗程尚没有明确，现推荐泼尼松30-40mg/d，疗程10-14d。延长给药时间不能增加疗效，反而会使不良反应增加。——参考2014年AECOPD指南1、沙美特罗替卡松粉吸入剂●商品名：舒利迭●药理特性：1、氟替卡松在肺部和全身的亲脂性一样，亲脂性高，抗炎作用强2、沙美特罗亲脂性强，是慢效、长效的β2受体激动剂规格与用法用量目前我国批准用于COP