综述(2015)

骨髓增生异常综合征最新研究进展李霞骨髓增生异常综合征(MDS)是一组造血干细胞获得性克隆性疾病,以无效造血和易转化为急性白血病为特点。目前其发病机制尚未完全明确，研究表明表观遗传学异常在该病的发病机制中起着重要的作用。本文就目前MDS发病机制及临床治疗进展进行综述。一、发病机制MDS的发病机制目前仍未明确，近年来在MDS发病的表观遗传学方面取得了显著的进步，越来越多的细胞遗传学异常、特异性突变被应用于MDS预后的评估及作为治疗靶点。1．1表观遗传学研究在MDS中发现一类表观遗传调控相关基因在MDS患者中具有较高的突变率，将它们统称为表观遗传调节子基因(TET2、EZH2、ASXLl、NMT3A、UTX)。ASXLl和EZH2是表观遗传调控因子家族成员，调控组蛋白功能。ASXLl基因编码的蛋白质是trithorax和polycomb的增强子，具有抑制／激活双重特性。ASXLI基因突变在MDS患者中极为常见，是目前已知的MDS预后较差的预测基因之一。研究显示伴有AXSLl突变的MDS患者向高危MDS及AML转化的风险较高，但目前具体的机制尚不清楚。Daichi等对368例MDS患者进行了基因检测，发现其中有64例患者伴有ASXLI突变，而这些伴有ASXLI突变的MDS患者同时合并SETBPl突变的概率远高于野生型ASXLI患者。研究还发现同时合并ASXLI及SETBPl突变的患者向急性髓系白血病(AML)转化的概率高于那些存在ASXLl突变不伴SETBPl突变的患者，因而推断SETBPl突变在MDS向AML转化的过程中起到了重要的作用。因而，该突变所致失调的转导通路也许能成为阻断MDS进展的治疗靶点。1.2RNA剪接因子突变研究发现由剪接体突变引起剪切体功能障碍已成为MDS转化为白血病的重要途径之一。目前发现剪切体复合物蛋白编码基因突变也与MDS的发病机制密切相关，其中影响剪切最频繁的突变基因为U2AF35、ZRSR2、SRSF2及SF381。2011年，Papaemmanuil等报道在低风险MDS中，利用全外显子测序技术检测剪接因子SF381基因的突变，结果发现SF381基因的突变率在有环形铁粒幼红细胞的MDS患者中大于70％。该研究还发现SF381的单倍剂量不足在MDS发病中起一定作用。另有研究利用同样的方法检测了MDS患者中SF381基因的重现性突变和其他RNA剪接因子突变，包括SRSF2、U2AF35(U2AFl)和ZRSR2，它们的突变率分别为12～15％、7～9％和3～11％，总体突变率为57％。其他剪切体基因PRPF40B、SF3A1、SFl和U2AF65(U2AF2)突变频率较低，均为1％～2％。1.3信号转导和转录因子以及抑癌基因的特异性突变一些参与RAS信号通路的基因约在5～10％的MDS患者中发生突变，其中NRAS突变最为常见。目前，有关RAS突变与MDS患者预后情况是否相关尚存在争议。在MDS中编码酪氨酸激酶的基因突变很少见，JAK2V617F突变发生在约50％的RARS伴血小板显著增多(RARS-T)患者中。近膜结构域的内部串联重复(ITD)和受体酪氨酸激酶的异常活化在AML中很常见，但在MDS患者中发生率小于5％。RUNXl是RUNX转录因子蛋白家族中的成员之一，是白血病染色体易位最常见的靶位点，可双向调节(促进或抑制)造血相关基因的表达，RUNXl在约10％的MDS患者中发生点突变。转录因子ETV6的突变发生在2％～5％的MDS患者中，有RUNXl和ETV6突变的MDS患者预后较差。肿瘤抑制基因TP53突变发生在5％～10％的MDS患者中，并且与疾病发展、核型变化和不良预后密切相关。在MDS中TP53突变与5号染色体异常紧密相关，TP53的突变与阿糖胞苷治疗高风险MDS和AML患者的低总体生存率有关。1.4骨髓微环境的改变异常造血与间质细胞的相互作用致骨髓微环境的改变,造血生长因子相对缺乏,抑制因子的异常释放在MDS发病过程中起到一定作用。骨髓间充质干细胞(MSC)可能参与了MDS发病及病理生理过程。Oliveira等调查了MDS患者MSCs的AURKA和AURKB的基因表达谱,发现MSCsAURKA基因mRNA表达较正常和(或)异常染色体核型的造血细胞和正常对照高,且染色体异常的造血细胞和MSCsAURKA基因表达关联增高,并认为损伤诱导因子可影响造血细胞及MSCs发生改变,不稳定的骨髓造血微环境可促进MDS/白血病克隆扩增。Walenda等最新研究通过建立数学模型模拟MDS发病过程中起始细胞与反馈信号的关系，得出MDS异常造血克隆触发影响自我更新和分化的反馈信号，致自我更新增加，分化异常,MDS异常造血克隆在骨髓蓄积，干扰正常造血的反馈信号,从而抑制正常造血。MDS患者髓源抑制性细胞(MDSC)其表型为Lin-HLA-DR-CD33+,该群细胞在MDS患者中比例明显增高,并与疾病危险程度相关，且MDSC可促进CD8细胞凋亡，抑制IFN-γ及TNF-β的分泌，其在骨髓微环境中通过对CTL的负调控,在MDS免疫逃逸中起重要作用。二、治疗降低甚至根除MDS异常造血克隆负荷，以求患者长生存甚或治愈,是国内外血液学工作者一直追寻的目标。2.15q-综合征临床上5q-综合征的MDS患者尽管经来那度胺治疗可达到临床及细胞遗传学缓解，但常复发。虽然来那度胺有效减少了CD34+CD38+祖细胞，而处于静止状态的少量CD34+,CD38-或低CD90+的5q-克隆对来那度胺存在抗药性。最新研究发现TP53突变是AML进展和可能的来那度胺耐药的重要预测因子。2.2去甲基化治疗目前，国际上有两种应用于MDS的去甲基化治疗药物：阿扎他滨(AZA)和地西他滨(DAC),且在发达国家已广泛应用于临床。其主要生物学效应是抑制DNA甲基转移酶,进而降低DNA甲基化水平，使沉默的表观抑癌基因重新活化表达。此外,也包括直接的细胞毒性、DNA损伤及凋亡。2.3去铁治疗输血依赖以及铁超负荷显著影响MDS，尤其低危MDS的预后已是共识。即使是高危的MDS，铁超负荷对异基因造血干细胞移植结果可能的影响，也日益受到关注。目前批准用于MDS去铁治疗的药物为：去铁胺和地拉罗司。但是去铁治疗能否使患者获益，由于缺乏前瞻性资料，尚不够明确。2.4红系造血刺激因子（ESAs）贫血和输血依赖极大影响着MDS，尤其是低危组的生活质量和预后。ESAs也是最常用改善此症状的药物。法国对血清促红细胞生成素（EPO）＜500U/L的低危MDS予以ESAs治疗，12周后评价疗效，无效者加用G-CSF再12周。ESAs治疗后６个月之内早期复发和６个月之外晚期复发者的５年累积AML转化率和生存率差异显著。ESAs的疗效提示着各MDS不同的内在生物学特性。ESAs使用的最佳时机目前认为在发生输血之前、Ｈｂ80～100g/L为好，此阶段使用患者获益最著。ESAs疗效不佳可能是EPO受体异常，或者疾病进展、铁缺乏。2.5联合化疗高危组MDS患者多选择化疗。可采用急性髓系白血病的标准联合化疗方案，常用药物为蒽环类药物及阿糖胞苷等。仅大约5%患者经大剂量化疗生存期可达到3年。多数老年人对AML化疗方案耐受性差。对于老年和一般情况差不能耐受大剂量化疗且不愿意仅支持治疗的MDS患者，可应用低剂量化疗。2.6造血干细胞移植(HSCT)长期以来，人们认为HSCT是根治MDS的最好方法。而实际上MDS患者接受HSCT的长期无病生存率只有30%~40%,而移植相关死亡率与之基本相同或更高,幸存者仍需长期面临慢性移植物抗宿主病(GVHD)的风险。对有合适供体、经费充裕且家属对移植风险有充分心理准备的高危MDS患者可采用异基因造血干细胞移植。展望目前已发现与MDS相关的很多基因突变，但是未来仍需研究其详细的基因功能，并确定这些基因突变如何共同决定MDS的表型，要完全了解MDS向白血病转化的分子机制还需更进一步的研究。MDS的关键问题是其异质性，因此进一步研究MDS分子发病机制有助于我们更深入认识MDS的本质，为寻找新的治疗手段，延长患者总体生存期指明新的方向。