综述临床研究(摘要+讨论)

脂联素是迄今发现的唯一的与肥胖呈负相关的脂肪细胞特异性蛋白，肥胖者减重后脂联素水平明显升高，许多研究表明脂联素是一种胰岛素增敏细胞因子脂联素可以使胰岛素的敏感性增加脂联素是目前发现脂肪组织分泌最多的具有保护性的脂肪细胞激素，它具有调节糖脂代谢、增强胰岛素作用、抑制肝糖元生成、抗炎和对血管的保护作用。研究发现，脂联素的聚积是以剂量依赖方式抑制TNF—a诱导的动脉内皮细胞黏附分子的表达，通过影响细胞内环磷酸腺苷一蛋白激酶A(cAMP—PKA)和核转录因子NF—KB信号通路调节内皮细胞炎症反应。TNF—a能诱导产生高胰岛素血症，脂联素能抑制TNF_a的产生和作用脂联素通过抑制胰岛素信号链的直接作用因子TNF-a，在巨噬细胞中的合成和在内皮细胞中的作用，从而改善胰岛素抵抗大量研究表明瘦素与胰岛素互为正负反馈关系，共同构成脂肪一胰岛素轴。胰岛素能刺激瘦素的分泌，而上升的血浆瘦素通过与下丘脑的肥胖基因受体发生作用，使神经肽基因的表达受到抑制，进而使摄食量减少和能量消耗量增加，胰岛B细胞分泌胰岛素减少，血胰岛素水平下降，改善胰岛素抵抗，瘦素分泌减少。而位于胰岛B细胞上的瘦素与瘦素受体结合后，则能抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，对改善糖耐量异常和糖尿病的血糖、胰岛素水平都有一定的作用瘦素的生理作用主要是通过抑制食欲、促进外周脂肪分解及抑制脂肪的合成来调节体脂肪的稳定。此外瘦素还参与肝脏对脂质代谢的调节作用；促进脂肪代谢。当瘦素不能正常发挥作用时，上述调节作用就会受到影响，从而引起机体脂质代谢紊乱。TNF一a可以造成肾脏损伤TNF—a可降低胰岛素受体的自身磷酸化和其后的胰岛素受体底物一1酪氨酸磷酸化，从而介导胰岛素抵抗TNF-a参与了肥胖2型糖尿病中IR的发生TNF—a是由激活的巨噬细胞分泌的一种具有多种生物学效应的细胞因子，可引起血管内皮功能紊乱，使血管平滑肌细胞中胰岛素样生长因子1表达下降，增加内皮细胞前炎性反应事件，促使动脉粥样硬化的形成TNF—a导致胰岛素抵抗的主要机制：①干扰胰岛素信号转道通路：通过抑制胰岛素受体酪氨酸酶的活性，使酪氨酸残基磷酸化障碍，促进酪氨酸附近的苏氨酸和苏氨酸磷酸化受阻；②抑制脂肪组织细胞中的葡萄糖4(GLUT一4)mRNA的表达，使胰岛素受体的数目减少，同时削弱其与胰岛素受体的亲和力；③诱导细胞因子信号传递抑制因子(SOCS)23的表达；④使部分升糖激素比如糖皮质激素、肾上腺激素水平升高，降低胰岛素的敏感性，参与胰岛素抵抗。另外，TNF一a不仅能促进脂肪细胞的分解代谢，加快FFA的释放，而且还可通过对FFA及瘦素等介质表达的影响而引起胰岛素抵抗。抵抗素是一种由脂肪组织分泌的，能受噻唑烷二酮类药物的调节的，同时能使胰岛素受体发生受体后缺陷即干扰胰岛素信号的转导，使机体发生胰岛素抵抗的细胞因子。能使胰岛素受体发生受体后缺陷即干扰胰岛素信号的转导，使机体发生胰岛素抵抗的细胞因子，主要通过降低肝细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞对胰岛素的敏感性，下调胰岛素信号转导途径．进而诱导IR，最终导致肥胖、T2DM等一系列代谢紊乱疾病的发生。内脂素具有模拟胰岛素的作用，可降低血糖，增加胰岛素敏感性内脂素有类似胰岛素的生理效应，能与胰岛素受体结合，促进骨骼肌葡萄糖的利用，抑制肝脏糖原的输出，降低血糖胰岛素抵抗是子宫内膜癌的风险因素，外周血低脂联素水平、高瘦素水平是子宫内膜癌发病的独立风险因素IR是指部分胰岛素与其特异性受体结合后产生的生物学效应较正常者低。主要表现在肌肉、脂肪等外周组织对葡萄糖的利用减少及肝葡萄糖抑制输出的减弱。随着人们对IR的深人研究，发现IR不仅会引起机体血糖代谢异常，而且还容易引起机体其他方面的代谢紊乱，导致各种疾病的发生。IR是指胰岛素作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉、脂肪组织以及血管内皮细胞、动脉平滑肌细胞等)对胰岛素的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，或需要超正常量的胰岛素才能达到正常的生理效应，因此机体代偿分泌过多的胰岛素引起高胰岛素血症二甲双胍是治疗糖尿病常用的药物，能够有效地缓解胰岛素抵抗，二甲双胍调节血糖主要是通过激活AMPK促进葡萄糖的利用。LKB1是一种肿瘤抑制因子，为研究细胞增殖与代谢之间的相互作用奠定了基础，二甲双胍主要在肝细胞中通过LKB1介导AMPK的活化来降低肝糖原异生，从而下调血糖水平。IL_6、TNF一a等炎症标志物的高表达促进了糖尿病冠心病的发生及发展，且与胰岛素抵抗程度呈正相关FFA不仅与RA患者糖、脂代谢紊乱显著相关，且FFA与TNF-a等共同参与了RA患者IR的发生、发展。TNF-a诱导肝癌细胞胰岛素抵抗，肝癌细胞胰岛素抵抗的主要特征就是细胞内糖原合成减少。且TNF-a激活JNK信号通路，应用JNK的抑制剂SP600125能抑制JNK的激活，同时促进肝癌细胞糖原合成，改善肝癌细胞胰岛素抵抗状态。总之，FFA不仅与肥胖、糖、脂代谢紊乱、炎症显著相关，且参与CKD患者胰岛素抵抗的发生、发展，与IR共同成为预测糖耐量异常、高脂血症更为有效的指标。胰岛素水平升高是胰岛素抵抗的一个不可缺少的组成，可通过各种分子机制表现出促癌作用。本研究中胰岛素抵抗采用HOMA—IR量化，通过肺癌组与对照组相比可以看出，肺癌组空腹胰岛素浓度较对照组显著升高，胰岛素抵抗指数亦有所升高，差异有统计学意义。表明肺癌患者存在高胰岛素血症。与糖尿病有关的炎性反应介质主要是高敏C反应蛋白(hs．CRP)、肿瘤坏死因子(TNF—Ot)等血清CRP水平明显升高，胰岛素抵抗更加明显CRP的血清浓度与TNF—a的水平密切相关：肥胖个体循环血液中TNF—a浓度升高，而TNF—a可刺激CRP的产生，导致胰岛素抵抗