缓释与控释制剂.

第十三章缓释与控释制剂第一节概述常规制剂的血药浓度示意图血药浓度最低中毒浓度最低有效浓度4h8h12h?存在问题常规制剂、缓释、控释制剂的血药浓度比较控释制剂常规制剂缓释制剂血药浓度时间缓释、控释制剂指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。1）缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。（sustained-release~,extended-release~,prolongedaction~,repeat-action~,retartedpreparations）2）控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义上包括靶向制剂、透皮制剂等（controlled-releasepreparations）定义：缓释制剂（sustained-releasepreparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。控释制剂（controlled-releasepreparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。延释制剂（delayed-releasepreparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位与脉冲制剂等。中国药典2005年版关于口服缓释及控释制剂的概念减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药剂量缓控释制剂的特点剂量太大（＞1g）半衰期太短t1/21小时半衰期太长t1/224小时不能在小肠下端吸收的药物特定吸收部位的药物药效剧烈的药物溶解度小、吸收无规则或吸收差，或吸收易受影响的药物不宜制成缓控释制剂的情况第二节缓释、控释原理的方法一、溶出原理Noyes-Whitney方程dC/dt:溶出速度D：扩散系数S：表面积V：溶出介质体积h：扩散层厚度Cs：药物饱和溶液浓度C：时间t时药物浓度)(CCVhSDdtdCs药物粒子溶出饱和层Cs溶出介质C降低Cs降低S1.制成溶解度小的盐或酯例1：青霉素钾（4h）→普鲁卡因青霉素（12h）→二苄基乙二胺青霉素（1-4周）。例2：睾丸素丙酸酯、环戊丙酸酯、庚酸酯油溶液注射剂，疗效延长2-3倍。2.包衣技术3.骨架技术二、实现缓释的方法（1）通过包衣膜扩散（贮库型）:药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。扩散过程，可用Fick’s第一定律来描述：式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，k为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，为膜内外药物的浓度差。此种系统的优点为可以达到零级释放。二、扩散原理（2）通过骨架扩散（骨架型）:骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。二、扩散原理溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。三.利用溶蚀作用(Erosion)四.利用渗透作用(Osmosis)利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。渗透压释药原理可进一步用下式说明：式中,dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数，为渗透压差，A为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的、k、A、L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。渗透压原理原理：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物渗透活性物质（药室）半透膜释药孔五.采用离子交换法(Ion-exchange)带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。树脂+-药物-+X-→树脂+-X-+药物-或树脂--药物++Y+→树脂--Y++药物+X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服，药物在胃肠液中被交换而释放。Pennwalt公司生产的Ionamin胶囊，就是芬特明（Phentermine）的药树脂胶囊。只有解离型的药物才适用于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故剂量大的药物不适于制成药树脂。第二节缓释与控释技术所用材料一、羟丙甲纤维素(Hydroxypyropylmethylcellulose)羟丙甲纤维素（HPMC）可溶于40℃以下冷水中，可溶于70%的乙醇中，在热水中凝胶化。低粘度级别（5~50mPa•S，CP=mPa•S）可作粘合剂或薄膜包衣材料，高粘度（4000~100000mPa•S）的可用作缓释控释材料。美国药典24版收载4种规格，缓释控释常用其中2种，即2208与2910，国外商品常用的有Methocel和Metolose。国内也有类似规格产品生产。二、乙基纤维素(Ethylcellulose)乙基纤维素(EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。常用的有7、10、20、45和100mPa•S，规格不同，粘度也不同，按数字大小由低至高。在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时，形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分散体，主要商品有Surelease与Aquacoat两种，分别介绍如下：乙基纤维水分散体1．Surelease其基本组成为乙基纤维素、癸二酸二乙酯、油酸、烟状硅胶、水（含微量氨）。其中乙基纤维素为基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑剂，油酸本身也是一种增塑剂，同时在制造过程中与氨结合为油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳定性。包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟状硅胶是抗粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至8%~15%，即可包衣。Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM（E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为增塑剂。乙基纤维水分散体2．Aquacoat常用AquacoatE30D，基本组成为乙基纤维素24.5%~29.5%，十八醇1.7%~3.3%，十二烷基硫酸钠0.9%~1.7%，二甲基多硅烷与硅胶少量，总固体含量28.0%~32%，水份70%。其中十八醇为助乳化剂，并对乙基纤维素有增塑作用，十二烷基硫酸钠为稳定剂，降低聚合物与水相间的界面张力，并防止聚合物粒子结块，硅胶为消泡剂。Aquacoat中不含增塑剂，一般临用时加入，常用癸二酸二丁酯，用量为水分散体固体量20%，同时用Aquacoat包衣后的产品要进行“老化”处理，即在包衣完成后在60℃条件下保持24小时，以获得性质稳定的薄膜，使乙基纤维素膜完全凝结。三、醋酸纤维素(Celluloseacetate)醋酸纤维素（Celluloseacetate）是部分乙酰化的纤维素，其含乙酰基（CH3CO）29.0%~44.8%（w/w），因其分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素与三醋酸纤维素。结合酸量的多少影响形成膜的释药性能，缓释控释制剂特别是渗透泵制剂，常用二醋酸纤维素，二醋酸纤维素的平均相对分子量约为5000。二醋酸纤维素为白色疏松颗粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇或酸、碱液中，可溶于丙酮、二氯甲烷、丙酮/乙醇（9:1）、二氯甲烷/异丙醇（9:1），溶液具有良好的成膜性。四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylicresin)各种聚丙烯酸树脂的名称、性能与应用范围国产树脂名称Röhm药厂名称溶解性、渗透性应用范围高渗透型丙烯酸树脂EudragitRL-100高渗透性，胃肠液不溶缓释控释制剂低渗透型丙烯酸树脂EudragitRS-100低渗透性，胃肠液中不溶缓释控释制剂肠溶型I号丙烯酸树脂乳胶液EudragitE30D55在pH5的溶液中溶解肠溶制剂，隔离衣层聚丙烯酸树脂ⅡEudragitL-100在pH6的溶液中溶解肠溶制剂，隔离衣层聚丙烯酸树脂ⅢEudragitS-100在pH7的溶液中溶解肠溶制剂胃崩型丙烯酸树脂EudragitE30D胃肠液中不溶缓释控释制剂，隔离衣层聚丙烯酸树脂ⅣEudragitE100在pH1.2~5.0的溶液中溶解，具渗透性防潮避光，掩味包衣四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylicresin)聚丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与氯仿、二氯甲烷中。缓释控释制剂中常用EudragitRL与RS，其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。EudragitL-100与S-100，化学名甲基丙烯酸-甲基丙烯甲酯共聚物，此类材料常用增塑剂有枸椽酸三乙酯、PEG6000、邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用丙酮/异丙醇（4:6）混合溶剂。五、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(Hydroxypropyl，methylcellulosephthalateHPMCP）是一种新型肠溶包衣材料，有两种规格即HP-50与HP-55。HP-50可溶于pH5左右的介质中，而HP-55可溶于约pH5.5的介质中，它们可溶于丙酮/水（95/5）、丙酮/乙醇（1/1）、二氯甲烷/甲醇（1/1）中。两者都不溶于水与胃液。常与虫胶合用，可降低胃液的渗透（约2%）。六、生物溶蚀性骨架材料(Bioerodiblematrixmaterils)是指蜡质、脂肪酸及其酯类物质。其释药特性是这些材料逐渐溶蚀而使药物释放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。1．十八醇十八醇（stearylalcohol），为白色蜡质块状或颗粒，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿与植物油中，熔程56~60℃。2．巴西棕榈蜡巴西棕榈蜡（carnaubawax），主要含峰花醇、蜡醇、蜡酸。本品为黄绿色至棕色固体，熔点82~85℃，不溶于水，微溶于乙醇，质硬且脆。3．硬脂酸硬脂酸（stearicacid）为白色或微黄色固体块状物颗粒或粉末。相对密度0.9480，微溶于水，可溶于乙醇。4．单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯（glycerylmonostearate）由甘油与十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品为白色蜡状固体或蜡状小球（或小片状），溶点56~58℃，可溶于热有机溶剂。第三节缓控释骨架片制备技术骨架片（matrixtablet）是指药物与一种或多