缺血性脑卒中的降脂治疗1.

缺血性脑卒中的联合降脂-强效降脂心脑血管获益世界银行报告(2011.7.5)创建健康和谐生活遏制中国慢病流行横向对比：中国慢病防控需要奋起直追中国的中风死亡率是日本、美国和法国的4-6倍中国和部分国家主要慢病死亡率（每十万人）比较在中国慢病防控中，卒中防治至关重要另一项最新研究(Circulation.2011;124:314-323)脑卒中死亡率冠心病死亡率WHO疾病负担项目：包括全球192个国家中国卒中死亡率占总死亡的19.9%中国冠心病死亡率占总死亡的8.0%KimAS,etal.Circulation2011;124:314-323.“INTERSTROKE研究包括22个国家共3000例初发急性卒中和3000例对照例，其中81%来自于东南亚、印度及非洲等中低收入国家和地区。”10个可控危险因素解释了90%卒中风险O’DonnellM,etal.Lancet2010:376;112–23危险因素风险比（99%CI）高血压34.6%(30.4–39.1)吸烟18.9%(15.3–23.1)腰臀比值26.5%(18.8–36.0)饮食18.8%(11.2–29.7)体力活动28.5%(14.5–48.5)糖尿病5.0%(2.6–9.5)酒精3.8%(0.9–14.4)心理因素4.6%(2.1–9.6)心源性因素6.7%(4.8–9.1)脂蛋白B/脂蛋白A1比值24.9%(15.7–37.1)卒中防治现状卒中防治现状Farzadfarf,etal.Lancet2011;377:578–86•比尔及梅林达·盖茨基金会和WHO提供资金•覆盖199个国家和地区、年龄≥25岁成人•数据来源于已经发表和尚未发表的健康状况调查和流行病学研究National,regional,andglobaltrendsinserumtotalcholesterolsince1980:systematicanalysisofhealthexaminationsurveysandepidemiologicalstudieswith321country-yearsand3·0millionparticipantsLancet2011;377:568–77National,regional,andglobaltrendsinsystolicbloodpressuresince1980:systematicanalysisofhealthexaminationsurveysandepidemiologicalstudieswith786country-yearsand5·4millionparticipants大规模研究评估1980-2008年全球胆固醇、血压水平流行趋势血压流行趋势：Lancet2011;377:568–77以中国为主的东亚地区与全球血压水平下降趋势一致男性女性东亚东亚每10年↓0.3mmHg每10年↓0.5mmHg胆固醇流行趋势：每10年↑0.08mmol/L每10年↑0.09mmol/L男性女性东亚/东南亚/太平洋地区东亚/东南亚/太平洋地区以中国为主的地区与全球趋势背道而驰Farzadfarf,etal.Lancet2011;377:578–86中国卒中患者降脂类药物应用远远不够中国流行病学杂志2010;31(8):925-928HPS2-THRIVE研究：于2007.6至2007.12在10座城市的39家三级医院中对符合条件的缺血性脑卒中患者(N=5,585)利用电子问卷进行调查药物种类服用该药物的患者比例他汀19.6%阿司匹林69.6%其他抗血小板药物5.9%β受体阻滞剂21.9%ACEI21.6%ARB7.5%CCB34.5%中药54.0%二级预防用药情况LDL-C每降低10%，卒中相对风险下降15.6%荟萃分析系统性回顾及荟萃分析纳入2003年8月前发表的关于他汀药物的所有随机试验，评估他汀对预防卒中和降低LDL-C的作用LDL-C降低与卒中减少的关系：P=0.002活性治疗组与对照组相比的LDL-C降幅(%)活性治疗组与对照组卒中的相对风险1.21.00.80.60.40.2-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55GISSIALLHAT-LLTPost-CABGPROSPERWOSCOPSLIPIDAFCAPS/TexCAPSASCOT-LLAHPSCARESSSSGREACEMIRACL小样本试验一项系统性回顾及荟萃分析纳入2003年8月前发表的关于他汀药物的所有随机试验，评估他汀降低LDL-C对预防卒中的作用。结果显示了LDL-C降幅与卒中相对风险之间的关系，LDL-C每降低10%，卒中相对风险即下降15.6%，而且LDL-C降低与卒中减少的关系具有统计学显著性差异。AmarencoP,etal.Stroke2004;35(12):2902-2909.为什么要强调对于缺血性卒中或TIA的降脂治疗呢？2011AHA/ASA卒中二级预防指南推荐1.FurieKL,etal.Stroke2011;42:227-276.2.SaccoRL,etal.Stroke2006;37:577-617.3.NCEPATPIII.JAMA2001;285(19):2486-2497.缺血性卒中或TIA患者，如胆固醇高/同时患有CHDLDL-C2.6mmol/L(100mg/dL)2011年指南2006年指南I类；A级证据2011年指南IIa类；B级证据有动脉粥样硬化的缺血性卒中或TIA患者，无CHD史LDL-C降幅≥50%LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)有动脉粥样硬化的缺血性卒中或TIA患者LDL-C降幅应≥50%或LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C70mg/dL（Ⅱa,B）FurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-00首次提出LDL-C降幅≥50%概念推荐使用具有强化降脂效果的他汀有动粥证据、LDL-C100mg/dL、无已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有强化降脂作用的他汀（I，B）2011AHA/ASA卒中二级预防指南推荐2011ESC/EAS血脂异常防治指南推荐缺血性卒中患者LDL-C降幅应≥50%或1.8mmol/L(70mg/dL)EuropeanAssociationforCardiovascularPrevention&Rehabilitation,etal.EurHeartJ2011;32(14):1769-1818.I类；A级证据LDL-C降幅≥50%LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)极高危患者缺血性卒中超声颈部斑块2011欧洲心脏学会和欧洲动脉粥样硬化学会(ESC/EAS)血脂异常防治指南提出了更严苛的降脂目标，该指南将缺血性卒中以及超声诊断颈动脉斑块的患者纳入心血管极高危人群，其LDL-C降幅应≥50%或1.8mmol/L(70mg/dL)(I类；A级证据)。2010对强化治疗干预动粥进程的探索1997.1.1—2007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n＝4378入选患者控制危险因素达标强化治疗稳定/逆转斑块1997年2003年2007年干预方法•所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量•TCD监测颈动脉斑块微栓子J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特强化治疗方案降脂针对斑块依然进展的患者进行强化：有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降压有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以动粥斑块为靶目标进行强化治疗斑块进展率迅速降低甚至逆转J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.控制危险因素为目的治疗斑块为目的颈动脉斑块进展（cm2）+-SE以动粥斑块为靶目标进行强化治疗斑块进展患者大幅减少控制危险因素为目的治疗斑块为目的斑块进展患者百分比（%）J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以治疗动粥为目标强化治疗后TCD检测到微栓子的患者比例显著减少治疗斑块为目的2003年控制危险因素为目的TCD检测到微栓子的患者比例P0.00112.6%3.7%2000年2007年JDSpence,etal.ArchNeurol.2010;67(2):180-186以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率JDSpence,etal.ArchNeurol.2010;67(2):180-186事件包括：卒中、MI、死亡、CEA0200400600800P0.0012003年后以治疗斑块为目的2003年前以控制危险因素为目的时间(天)1.000.950.900.850.800.750.70患者无事件存活概率研究结论和启示卒中治疗过程中，强化治疗干预动粥进程可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后积极检测斑块对诊治动脉粥样硬化疾病意义重大临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗启示Nichollsetal.AmJCardiol2010;105:69-76DoseLDL-CHDL-C(mg)nLSM%changenLSM%changefrombaselinefrombaseline瑞舒伐他汀5668-38.86705.51011650-44.1116906.1203551-49.535547.0402981-54.729937.9阿托伐他汀107804-35.578374.5203896-41.439083.5401324-46.213242.4802070-50.220722.3辛伐他汀10165-27.41654.2202923-33.029295.040542-38.95485.080478-45.04795.3常规剂量他汀治疗难以降低LDL-C达50%LDL-C和HDL-C水平改变的百分数他汀剂量增加，进一步降低LDL-C有限KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060进一步降低约18%的LDL-C8倍剂量8倍剂量降低6%降低6%他汀剂量倍增，不良反应倍增AMJCardiol2006,97,44C-51C他汀单药治疗的局限性：大剂量他汀单药治疗显著增加出血性卒中风险SPARCL研究亚组分析结果显示：•阿托伐他汀80mg治疗显著增加出血性卒中风险致命及非致命性卒中安慰剂:缺血性阿托伐他汀:缺血性安慰剂:出血性阿托伐他汀:出血性缺血性:HR0.79(0.66,0.95)出血性:HR1.68(1.09,2.59)随机化后时间（年）缺血或出血性卒中发生率(%)GoldsteinLB,etal.Neurology2008;70:2364–2370.基线阿托伐他汀20mg或瑞舒伐他汀10mg治疗6周阿托伐他汀80m