他汀类药物的分类与比较

他汀类药物的分类与比较杨达宇他汀类药物的定义和适应症他汀类药物（statins），也称3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能显著降低胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和apoB(载脂蛋白)，同时降低甘油三酯(TG)和轻度升高高密度脂蛋白(HDL-C)[1]。适用于原发性高胆固醇血症及混合型高脂血症，是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化疾病非常重要的药物。[1]中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）他汀类药物的作用机制他汀类药物竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性，减少肝脏中的胆固醇合成。细胞内胆固醇浓度降低导致肝细胞表面的低密度脂蛋白受体LDLR的表达水平升高，使肝脏经血摄取LDL-C的水平升高，血浆中的LDL-C以及其他含apoB的脂蛋白(如富含甘油三酯的颗粒)浓度降低[2]。[2]2016ESC/EAS血脂异常管理指南他汀类药物的分类他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物天然化合物洛伐他汀（第一代）、辛伐他汀（第一代）、普伐他汀（第二代）人工合成化合物氟伐他汀（第二代）、阿托伐他汀（第三代）、匹伐他汀（第三代）、瑞舒伐他汀（第三代）临床常用的他汀类药物第一代他汀类药物临床常用的他汀类药物第二代他汀类药物临床常用的他汀类药物第三代他汀类药物各类他汀药物的比较各类他汀药物因具有不同的取代基，所以都具有独特的异质性（个性）:如亲脂性、药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、相互作用的多少、适应证、肌肉及肝肾毒性的大小等均不相同。亲脂性比较亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，更高亲脂性可更多分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），就可能存在更多肌肉安全性问题。亲脂性比较注：LogD是亲脂性/亲水性系数。大于0则说明是亲脂性，数值越大，亲脂性越大；反之，小于0是亲水性。亲水性洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀亲脂系数LogD(Ph=7.4)1.50～1.75-0.75～-11.00～1.251.00～1.25-0.25～-0.50亲脂性/亲水性亲脂性亲脂性亲水性亲脂性亲脂性亲水性亲脂性药效学比较美国血脂新指南将他汀类药物治疗按强度分为三类[3]：高强度：他汀类每日剂量降低LDL-C≥50%；中等强度：他汀类每日剂量降低LDL-C30%～50%；低强度：他汀类每日剂量降低LDL-C＜30%。[3]ACC/AHA控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南，2013药效学比较他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系；但任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C进一步降低幅度仅约6％，即所谓“他汀疗效6%效应”。他汀类可使TG水平降低7％~30％，HDL-C水平升高5％~15％[1]。当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30-40%。[1]中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）药效学比较药效学比较LDL-C降幅洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀30%20mg10mg20mg40mg----------------1mg38%40/80mg20mg40mg80mg10mg--------2mg41%80mg40mg80mg20mg5mg4mg47%--------80mg--------40mg10mg--------55%------------------------80mg20mg--------63%--------------------------------40mg--------药效学比较药品名称剂量（mg/d）LDL-C降低（%）洛伐他汀4031辛伐他汀20-4035-41普伐他汀4034氟伐他汀40-8025-35阿托伐他汀1030瑞舒伐他汀5-1039-45匹伐他汀2-438-45药动学比较药品名称给药时机食物影响洛伐他汀晚餐时空腹时吸收减少30%辛伐他汀晚餐时进餐时吸收好普伐他汀睡前影响吸收，不影响疗效氟伐他汀睡前影响生物利用度，但不延长吸收阿托伐他汀一天内固定任意时间服用无影响瑞舒伐他汀一天内固定任意时间服用吸收率下降20%，AUC无影响匹伐他汀一天内固定任意时间服用Tmax延长，Cmax下降，但是AUC无显著性差异药动学比较洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀生物利用度30%5%17%24%80%14%20%血浆蛋白结合率95%95%53.1%98%96%98%88%半衰期（h）331.51.2111413-20肝药酶3A43A4无2C92C9（很少）3A42C9、2C19（10%）代谢物活性有有无无无70%活性有排泄主83%粪10%尿60%胆汁13%尿80%粪，2%-13%尿90%粪，5%尿98%粪，2%尿98%粪，2%尿90%粪，10%尿药动学比较洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10%）肝脏（少）P450酶系CYP3A4CYP3A4不经CYP酶系CYP2C9(75%)、CYP3A4(20%)、CYP2C8(5%)CYP3A4CYP2C9、CYP2C19（10%）极少部分经过CYP2C9代谢药物相互作用比较他汀类药物诱导剂抑制剂经CYP3A4代谢阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀苯妥英钠、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、金丝桃酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、三环类抗抑郁药、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、环孢素、他克莫司、维拉帕米、胺碘酮、咪达唑仑、皮质类固醇激素、葡萄柚汁、他莫昔芬、蛋白酶抑制剂经CYP2C9代谢氟伐他汀、瑞舒伐他汀利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑适应症比较适应证洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀原发性高胆固醇血症☑☑☑☑☑☑☑原发性异常β脂蛋白血症☑☑☑☑混合性血脂异常☑☑☑☑☑☑☑高三酰甘油血症☑☑☑☑☑☑纯合子型家族性高脂血症☑☑☑心血管事件的一级预防☑☑☑☑☑心血管事件的二级预防☑☑☑☑☑安全性比较所有他汀类药物治疗均可引起肝酶升高，发生率不到1%，单纯肝酶升高不代表肝损伤。与他汀治疗相关的肝功能衰竭病例罕见，因此不建议常规定期检测肝酶[4]。[4]MarcumZA,VandeGriendJP,LinneburSA.FDAdrugsafetycommunications:anarrativereviewandclinicalconsiderationsforolderadults.AmJGeriatrPharmacother2012;10:264–271.安全性比较转氨酶＜3×ULN的升高可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常。如果转氨酶＞3×ULN及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证[5-6]。[5-6]McKenneyJM,DavidsonMH,JacobsonTA,etal.FinalConclusionsandRecommendationsoftheNationalLipidAssociationStatinSafetyAssessmentTaskForce.AmJCardiol,2006,97:89C-94C.BaysH,CohenDE,ChalasaniN,etal.AnassessmentbytheStatinLiverSafetyTaskForce:2014update.JClinLipidol,2014,8:S47-S57.安全性比较他汀类药物相关肌肉不良反应包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解[7-8]。患者有肌肉不适和（或）无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时(CK＞5×ULN)，应停止他汀类药物治疗。8种他汀类药物肌肉事件发生率从高到低依次为：西立伐他汀匹伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀[7-8]RosensonRS,BakerSK,JacobsonTA,etal.AnassessmentbytheStatinMuscleSafetyTaskForce:2014update.JClinLipidol,2014,8:S58-S71.StroesES,ThompsonPD,CorsiniA,etal.Statin-associatedmusclesymptoms:impactonstatintherapy—EuropeanAtherosclerosisSocietyConsensusPanelStatementonAssessment,AetiologyandManagement.EurHeartJ,2015,36:1012-1022.安全性比较对于他汀的肌毒性可采取以下措施：及时停用他汀或更换品种。肌病早期应大量补液，迅速将肌血球素清除出肾脏来预防病情恶化，并应用利尿剂甘露醇、呋塞米帮助快速清除肾脏肌血球素。以碳酸氢钠维持尿道碱性，有助于阻止肌血球素分裂成有毒化合物。应用糖皮质激素或免疫抑制剂。口服或注射肌苷、维生素D、肌醇酯、辅酶Q10。安全性比较他汀在肾安全性方面存在异质性。肾功能良好的患者使用他汀是安全的。估算肾小球滤过率（eGFR）＜30ml/（min•1.73m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，严重肾功能不全禁用氟伐他汀；使用阿托伐他汀不需调整剂量，其它均需调整剂量。瑞舒伐他汀发生肾毒性源于化学结构式中的磺酰胺基团，同时由于瑞舒伐他汀的种族差异，FDA批准瑞舒伐他汀最大日剂量为40mg，而CFDA批准其最大日剂量为20mg。参考文献中国成人血脂异常防治指南，2016修订版ESC/EAS血脂异常管理指南，2016中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南，2014ACC/AHA控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南，2013药物比较与临床合理选择—心血管疾病分册，2013MarcumZA,VandeGriendJP,LinneburSA.FDAdrugsafetycommunications:anarrativereviewandclinicalconsiderationsforolderadults.AmJGeriatrPharmacother2012;10:264–271.参考文献McKenneyJM,DavidsonMH,JacobsonTA,etal.FinalConclusionsandRecommendationsoftheNationalLipidAssociationStatinSafetyAssessmentTaskForce.AmJCardiol,2006,97:89C-94C.BaysH,CohenDE,ChalasaniN,etal.AnassessmentbytheStatinLiverSafetyTaskForce:2014update.JClinLipidol,2014,8:S47-S57.RosensonRS,BakerSK,JacobsonTA,etal.AnassessmentbytheStatinMuscleSafetyTaskForce:2014update.JClinLipidol,2014,8:S58-S71.StroesES,ThompsonPD,CorsiniA,etal.Statin-associatedmusclesymptoms:impactonstatintherapy—EuropeanAtherosclerosisSocietyConsensusPanelStatementonAssessment,AetiologyandManagement.EurHeartJ,2015,36:1012-1022.