老鹳草提取物抗胃溃疡作用实验研究

“老鹳草提取物抗胃溃疡作用实验研究”解析谢宇璐（湖南中医药大学13级药物制剂一班）“老鹳草提取物抗胃溃疡作用实验研究”一文来自南京中医药大学学报2016年1月第三十二卷第一期，作者李祎，刘利民，李超，王严，张旭，李洋等。该文采用大鼠幽门结扎型、醋酸灼伤型、乙醇诱导型及吲哚美辛药物引导型胃溃疡模型，观察了老鹳草提取物对胃溃疡抑制作用，结果表明，老鹳草提取物能显著降低大鼠幽门结扎型胃溃疡、乙酸灼伤型胃溃疡、乙醇及吲哚美辛诱导胃溃疡模型溃疡指数，老鹳草提取物能抑制幽门结扎型胃溃疡大鼠胃酸分泌、抑制胃蛋白酶活性。经过查阅相关文献资料，对该文解析如下。一、与该文相关的临床医学知识溃疡是皮肤或黏膜表面组织的限局性缺损、溃烂，其表面常覆盖有脓液、坏死组织或痂皮，愈后遗有瘢痕，可由感染、外伤、结节或肿瘤的破溃等所致，其大小、形态、深浅、发展过等。消化性溃疡(pepticulcer)主要指发生在胃和十二指肠球部的慢性溃疡，即胃溃疡(gasstriculcer)和十二指肠溃疡(duodenalulcer).[1]流行病学研究表明幽门螺杆菌（Hp）已感染世界范围内一半以上的人口，广泛的调查显示我国的不同地区、不同民族的人群Hp检出率在30％～80％，存在很大差异。发展中国家高于发达国家，农村人群高于城市，这又与社会经济、卫生状况密切关系。通过此次调查结果显示，1237例Hp的总感染率在49％，男性和女性并无明显差异，且随着年龄的增长，各年龄组之间的阳性率呈上升趋势，现已证明胃癌高发区不仅与该地区人群中Hp感染率高有关，还与人群中Hp的早发感染有关。感染Hp后若不及时进行治疗，几乎终身处于持续感染中，而且Hp的感染率会随着年龄的增长而增长，这也与本次的调查结果相符，因此及早发现Hp的感染和正确治疗显得尤为重要。流行病学资料：消化性溃疡与幽门螺杆菌感染关系最为密切，95％的十二指肠溃疡以及70％的胃溃疡与幽门螺杆菌感染有关。几项队列研究表明，幽门螺杆菌阳性者一生中患溃疡病的风险是阴性者的3～10倍[2]。病因和病机中医认为，多种因素可以导致胃溃疡的发生：机体感受外邪，如寒、热、湿诸邪，均可导致胃脘气滞，不通则痛，如《素问·举痛论》言：“寒邪客于肠胃之间，膜原之下，血不得散，小络引急，故痛。”饮食不节，饱饥失常，胃被伤，气机壅滞，使胃失和降，饮食偏嗜，辛辣无度，肥甘厚味，过度饮酒，则蕴生湿热，伤脾碍胃，胃气不畅，如《医学正传·胃脘痛》曰：“致病之由，多由纵恣口腹，喜好辛酸，恣饮热酒……复餐寒凉生冷，朝伤暮损，日积月深……故胃脘痛疼。”情志异常，损伤肝脾，以致肝失疏泄，脾失健运，进而导致胃失和降而发生胃痛，如《沈氏尊生书·胃痛》言：“胃痛，邪干胃脘病也……唯肝气相乘为尤甚，以木性暴，且正克也。”气滞日久或者久痛入络，可致血瘀胃络，“胃痛久而屡发，必有凝痰聚瘀。”脾胃，仓廪之官，主受纳和运化水谷，若脾胃虚弱，运化失职，气机失畅，或者中阳不足，中焦虚寒，失其温养而胃痛。本病的发病机理比较复杂，但主要表现为：起病缓慢，反复发作，多因情志、饮食、寒邪等诱发，初起在气，多为气滞；久病在血，可以兼见血病。病变部位主要在胃，与肝脾有极为密切的关系，病性属于本虚标实。郁热内蕴，迫血妄行，或者中阳虚弱，气不摄血，血溢脉外，可以发生呕血便血；气滞血瘀，邪毒郁结于胃变为胃癌。胃溃疡具有病程较长、反复发作、周期性、节律性疼痛的特点，在临床工作中因为发病的原因、证型的不同又具有一些不同的特点，具体介绍如下。（1）肝胃不和证：胃脘部位周期性、节律性胀满疼痛，痛引两胁，每因情志不遂而诱发或者加重，嗳气，反酸，口苦，舌淡红，苔薄白，脉弦。（2）脾胃虚寒证：胃脘部位周期性、节律性隐隐疼痛，喜温喜按，畏寒肢冷，泛吐清水，腹胀便溏，舌淡胖，边有齿痕，苔白，脉迟缓。（3）胃阴不足证：胃脘部位周期性、节律性隐隐疼痛，似饥而不欲食，口干而不欲饮，纳差，干呕，手足心热，大便干，舌红，少津少苔，脉细数。（4）肝胃郁热证：胃脘部位灼热疼痛，胸胁胀满，反酸，具有周期性的特点，口苦口干，烦躁易怒，大便秘结，舌红，苔黄，脉弦数。（5）胃络瘀阻证：周期性发生如刺般胃痛，疼痛部位比较固定，肢冷，汗出，有呕血和（或）黑便，舌质紫暗或者有瘀斑，脉涩[3]。现代医学认为，幽门螺旋杆菌、非甾体类抗炎药、胃酸和胃蛋白酶、遗传因素、胃运动异常、精神因素、饮食因素等均可导致胃黏膜损伤，使保护机制与损伤机制失去平衡而发生此病。消化性溃疡的发生于很多因素有关，可以将这些因素分为保护因子和损伤因子。前者包括胃黏液细胞分泌的黏液、HCO3-、和前列腺素。后者包括胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌（hp）。在正常情况下，两种欧因子处于动态平衡状态，胃黏膜不会被胃液消化形成溃疡。当某些因素破坏了这一平衡机制，使保护性因素降低，或者使侵袭性因素增强，将导致胃酸或胃蛋白酶侵蚀黏膜而造成溃疡。胃酸的过量分泌和幽门螺杆菌的感染是引起消化性溃疡的主要原因。胃壁细胞的泌酸过程与组胺H2受体、乙酰胆碱M受体和促胃液素受体有关。当组胺、乙酰胆碱或促胃液素刺激胃壁细胞底边膜上相应的受体时，产生受体激动作用。促胃液素受体和乙酰胆碱受体激动引起Ca2+增加，H2受体激动使腺苷酸环化酶增加，从而增加cAMP的量。经过Ca2+和cAMP介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵即H+/K+-ATP酶移至分泌性微管。将氢离子从胞质泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成胃酸的主要成分——盐酸。前列腺素E(PGE)能使腺苷酸环化酶减少，具有移至胃酸分泌的作用[1]。1.幽门螺杆菌感染Marshall和Warren因1983年成功培养出幽门螺杆菌，并提出其感染在消化性溃疡发病中起作用而获得2005年度诺贝尔医学奖。大量研究充分证明，幽门螺杆菌感染是消化性溃疡的主要原因。幽门螺旋杆菌的感染和定植可刺激胃酸分泌。有幽门螺旋杆菌感染的十二指肠溃疡病人，胃酸的分泌一般都增高，感染控制后，幽门螺旋杆菌消失，胃酸也下降。胃酸增高会损伤胃粘膜屏障，影响粘液细胞的分泌功能，使粘液减少，粘膜层变薄或消失，防御功能受损。幽门螺旋杆菌感染可以促使十二指肠上皮化生，出现胃上皮细胞的形态特征，这在80%-90%的十二指肠溃疡患者中都能见到。因为幽门螺旋杆菌只能感染胃上皮细胞，因此，这种生化现象使幽门螺旋杆菌有机会入侵十二指肠并削弱粘膜抵抗力，加上胃液的腐蚀，导致粘膜糜烂、发炎，以致溃疡形成[3]。2.药物及饮食因素长期服用阿司匹林、皮质类固醇等药物易致此病发生，此外长期吸烟，长期饮酒和饮用浓茶、咖啡似亦有一定关系。易致胃溃疡的药品:（1）各种阿司匹林制剂长期或大剂量服用可引起胃痛及不适，严重者可有呕血、黑便等，胃镜检查可发现胃黏膜炎症、糜烂及溃疡形成。阿司匹林为长效血小板环氧合酶和血栓素生物合成抑制剂，通过与COX发生不可逆的乙酰化反应，抑制前列腺素（PG）的合成及TXA2的释放，发挥抗血小板聚集作用.阿司匹林导致消化性溃疡合并出血的主要机制可能为：药物直接作用于黏膜，产生细胞毒作用，损害线粒体，导致大量氧自由基释放和中性粒细胞趋化；阿司匹林通过抑制COX，减少黏膜PG的生成及降低黏膜血流量，破坏胃黏膜正常防御屏障；阿司匹林抑制血小板PG生成，减少COX的合成和释放，降低血小板的聚集能力，诱发出血；异常增多的白三烯和自由基对黏膜的毒性作用[5]。（2）激素替代药消炎痛和保泰松这类药物属激素替代药，对胃黏膜有直接的损害作用，可导致急性胃溃疡。（3）解热镇痛药如A.P.C，扑热息痛，去痛片以及感冒通等感冒药。解热镇痛和非甾体抗炎药可以抑制前列腺素（PG）的合成，使胃酸分泌增加[1]。（4）治疗冠心病的药物如藻酸双酯钠（P.S.S）、潘生丁、利血平，也可导致胃溃疡，甚至胃出血。（5）消炎药红霉素、乙酰螺旋霉素等大环内酯类抗生素，容易造成胃的不适。（6）抗癌药及其他各类化疗药物往往造成胃肠刺激。3.胃酸和胃蛋白酶消化性溃疡的最终形成是由于胃酸/胃蛋白酶自身消化所致，胃酸是溃疡发生的决定性因素。4.应激精神因素急性应激可引起应激性溃疡。长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人易患消化性溃疡。5.遗传因素在一些罕见的遗传综合征中，如多发性内分泌腺腺瘤I型、系统性肥大细胞增多症等，消化性溃疡为其临床表现一部分。6.胃运动异常部分胃溃疡患者存在胃运动障碍，如胃排空延缓所致胃酸分泌增加和十二指肠-胃反流所致胆汁、胰液和溶血卵磷脂对胃黏膜的损伤。7.其他因素如I型单纯疱疹病毒局部感染可能有关。肾移植或免疫缺陷的患者中，巨细胞病毒感染亦可能参与。8.应激性溃疡重型颅脑损伤后，交感神经强烈兴奋，儿茶酚胺分泌增多，胃黏膜血管强烈收缩、缺血，导致胃黏膜损害[6]。胆道术后应激性溃疡的发病机制是胆道炎症致感染中毒，破坏了粘膜，同时长期炎症刺激使迷走神经处于兴奋状态而释放出乙酰胆碱，增加胃液分泌，这种胃液多酸。另外还刺激胃窦部粘膜的G细胞分泌胃泌素，使胃酸大量释放，致胃粘膜屏障功能受损。加之胆道术后胆汁逆流人胃，胆汁中的胆酸和胆盐对粘膜屏障功能有害，使粘膜通透性增加，反向弥散的H+增多，使胃粘膜进一步损害。另外胆道梗阻后，病人肝功能受损，使凝血机能不全，加之消化能力下降，纳差，病人存在贫血、低蛋白血症等营养障碍都会损害胃粘膜[7]。症状主要临床症状有反酸、嗳气及周期性上腹部疼痛。上腹部疼痛是主要症状。多位于上腹部，也可出现杂左上腹部或胸骨、剑突后。常呈隐痛、钝痛、胀痛、烧灼样痛。胃溃疡的疼痛躲在餐后一小时内出现，经一至二小时后逐渐缓解，直至下餐进食后在复现上述节律。部分患者可无症状，或以出血、穿孔等并发症作为首发症状。常用治疗方法胃溃疡的中医治疗本病的中医治疗以理气和胃止痛、改善胃酸状况、保护胃黏膜为主，审证求因，辨证施治。笔者通过自拟胃疡康散并随证加减运用，取得了显著的治疗效果。胃疡康散组方如下：海螵蛸6g，煅牡蛎6g，煅石决明6g，元胡8g，半夏8g，木香4g，鸡内金6g，三七6g，大枣3枚。该方共计药物9味，其中的海螵蛸咸、涩、微温，治酸止痛，是治疗胃溃疡之佳品，为君药。煅牡蛎、煅石决明咸、寒，治酸止痛以助君药，共为臣药。木香、元胡微温，理气止痛；半夏微温，降逆和胃；三七性平，化瘀通络。方中药物多为难化之品，且作为散剂服用，怕蓄积胃腑伤脾胃之气，影响脾胃的正常运化功能。故木香、元胡、三七、鸡内金、半夏共为佐药。大枣甘温，益气补中，调和诸药，为佐使之用。现代药理研究证明：海螵蛸具有治疗胃溃疡的良好作用，其中所含的碳酸钙可以中和胃酸，改变胃内容物的pH值，降低胃蛋白酶的活性，有利于溃疡愈合，同时可以在溃疡面形成保护膜；牡蛎中含有碳酸钙、磷酸钙和硫酸钙，可明显提高抗实验性胃溃疡活性；石决明具有与牡蛎相似的作用；半夏具有显著抑制胃酸分泌的作用，对多种原因所致的胃溃疡有明显的预防和治疗作用；木香对胃肠道具有兴奋和抑制的双向作用，能够增强消化液的分泌，木香单味药能够加快胃肠蠕动，增强胃排空，明显抑制急性胃黏膜损伤，胃溃疡抑制率达100%；元胡全碱具有抗溃疡、抑制胃酸分泌的作用；三七能够抑制胃溃疡的不典型增生；大枣可以增加胃肠黏液分泌，纠正胃肠病损。纵观全方，具有明显的治疗胃溃疡的作用。随症加减：如肝胃不和证可结合柴胡疏肝散合五磨饮子加减运用；如脾胃虚寒证可结合黄芪建中汤加减运用；如胃阴不足证可以结合一贯煎合芍药甘草汤加减运用；如肝胃郁热证可以结合化肝煎合左金丸加减运用；如胃络瘀阻证可以结合活络效灵丹合丹参饮加减运用[3]。临床上使用的抗溃疡药（anti-ulceragents）主要通过抑制损伤因子和增加保护因子而发挥作用。抗溃疡药根据作用机制可分为中恒欧量胃酸的抗酸药、抑制胃酸分泌的抑酸药，加强胃黏膜抵抗力的黏膜保护药和抗幽门螺杆菌感染的药物。抗酸药是一类碱性药物，有单方和复方的，如碳酸氢钠、氧化镁、强氧化铝、胃舒平、氢氧化铝、乐得胃等，此类药物通过中和胃酸发挥作用，宜在饭前半小时或饭后1--2小时服用。这类药物一般按需要服用