第五章医药数学模型.

医药数学模型1.药物动力学的房室模型2.药物服用模型3.传染病的传播模型中国药科大学言方荣等编制Iknowthatitwillhappen,BecauseIbelieveinthecertaintyofchance.药物动力学的房室模型一、问题的背景与提出在医学中有关药物的作用过程一般认为，从给药到产生药效，须经历三个主要过程:药剂学过程、药物动力学过程和药效动力学过程。(如下图所示)通过药剂学过程，药物转化为可吸收的状态。接着，经历药物动力学过程，药物被吸收进入体循环，并在体内分布、代谢和排泄，使血液中有一定的药物浓度。当药物依度达到一定水平时，药物就可能产生效应。图1药物作用的过程图药剂学过程剂剂型的崩解量活性物质的溶出药物动力学过程药物的吸收、供吸收的药物分布、代谢及排泄药剂动力学过程药物与受体血药浓度相互作用效应药物动力学药物动力学：研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态过程及这些过程与药理反应间的定量规律的学科分支。对于新药研制、剂量确定、给药方案设计等药理学和临床医学的发展都具有重要的指导意义和实用价值。房室模型(Compartmentmodel)房室模型是药物动力学研究上述动态过程的基本步骤之一。药物在人体的分布过程中，可近似地把人体看成由有限个部分组成，每个部分称为一个房室。房室具有以下特点:(1)每个房室有固定的容量，并且每一时刻的药物浓度都是均匀分布的。(2)各房室间及各房室与外部环境间均可按照一定的规律进行药物交换。房室说明将一个机体分为几个房室，要看不同药物的吸收、分布、排泄过程的具体情况以及研究对象所要求的精度而定。为了讨论方便，这里以二房室模型为例。即将机体分为•血液较丰富的中心室(包括心、肺、肾等器官)•血液较贫乏的周边室(如肌肉组织等)。二、模型假设(1)机体分为中心室和周边室，两室容积(即血液体积或药物分布容积)在过程中保持不变。(2)药物从一室向另一室的转移速率及向体外的排泄速率与该室的血药浓度成正比。(3)只有中心室与体外有药物交换，即药物从体外进入中心室，最后又从中心室排出体外。(4)相对于转移和排泄的数量来说，忽略掉药物的吸收数量。三、建模与分析对于二房室系统来说，中心室用l标记，周边室用2标记，周围环境用0标记,–xi(t)：第i室的药量–Ci(t)：第i室的血药浓度–Vi：第i室的容积(i=1，2)，–k12和k21：两室之间的药物转移速率系数，–k10：1室向体外排泄的速率系数，–f0(t):体外给药速率图2二房室系统模型示意图血液较丰富血液较贫乏f0(t)中心室k12周边室C1(t),x1(t)C2(t),x2(t)V1k21V2排泄k10xi(t)=Ci(t)·Vi(i=1,2)药物二房室系统数学模型根据物质平衡法则，从t到t十△t时刻，第i房室的药量增加量△xi=xi(t+△t)－xi(t)应等于其余各室和环境流入i房室的药量之和再减去从第i房室流向环境和其余各室的药量之和。因此，我们有x1(t+△t)－x1(t)=△t[k21x2(t)＋f0(t)－k12x1(t)－k10x1(t)]x2(t+△t)－x2(t)=△t[k12x1(t)－k21x2(t)]两边除以△t，再令△t→0可得dx1/dt=－k12x1－k10x1＋k21x2＋f0dx2/dt=k12x1－k21x2由于xi(t)=Ci(t)Vi,i=1,2,整理可得到dC1/dt=－(k12＋k10)C1+(V2/V1)k21C2+f0/V1dC2/dt=(V1/V2)k12C1－k21C2(1)这是线性常系数的非齐次微分方程组，它对应的齐次方程的通解C1(t)=A1e-at＋B1e-bt，C2(t)=A2e-at＋B2e-bt其中a，b满足a+b=k12＋k10+k21，ab=k21k10不同给药方式的讨论下面，针对几种常见的给药方式和初始条件，具体给出方程(1)的解。l.快速静脉注射模型这种注射可理解为在初始时刻快速将剂量D的药物注入中央室，于是初始条件为:f0(t)=0,C1(0)=D/V1,C2(0)=0，公式(1)的解为C1(t)=[D(a－k21)/V1(a－b)]e-at＋[D(b－k21)/V1(b－a)]e-bt，C2(t)=[Dk12/V2(b－a)](e-at－e-bt)2.恒速静脉注射(点滴)模型某些药物因溶解度低、刺激性过大，不宜快速注射。则采用恒速静脉注射(点滴)。初始条件为:f0(t)=k0,C1(0)=0,C2(0)=0，那么(1)的解为C1(t)=A1e-at＋B1e-bt+k0/k10V1，C2(t)=A2e-at＋B2e-bt+k12k0/k21k10V2其中A1=－[k0(k10－b)/V1k10(a－b)],B1=－[k0(a－k10)/V1k10(a－b)]A2=[V1(k12+k10－a)/k21V2]A1,B2=[V1(k12+k10－b)/k21V2]B1一旦在t=T时停止滴注,那么C1(t)、C2(t)在tT后将按指数规律衰减并趋于零。3.口服或肌肉注射模型口服或肌肉注射与静脉注射的重要区别之一，就表现在药物的吸收过程，即在给药部位和药物进入中心室之间有一个将药物吸收入血液的过程。这就相当于有一个吸收室，如图3所示。图3口服或肌肉注射时药物的吸收模式吸收室中心室x0(t)f0=k01x0x1(t)药物进入中心室的速率记x0(t)为吸收室的药量，k01为药物由吸收室进入中心室的转移速率系数，于是有:dx0/dt=－k01x0x0(0)=D其中D是给药量。此时药物进入中心室的速率f0(t)=Dk01exp(－k01t)那么(1)的解为如下形式:C1(t)=Ae-at＋Be-bt+E·exp(-k01t)C2(t)=Fe-at＋Ge-bt+H·exp(-k01t)借助待定系数法和初始条件C1(0)=C2(0)=0，可得系数A、B、E、F、G、H的值。四、参数估计从上可知，中心室的血药浓度C1(t)与转移速率系数k12、k21，排除速率系数k10、房室容积V1、V2以及输入参数D、k0等因素有关而房室模型恰恰是通过对C1(t)的测量来确定一些对药理学及临床医学最为重要的参数，如转移速率系数kij，特别是以中心室向体外排除的速率系数k10，显然这是微分方程的反问题，或称为系统辩识的问题。下面以快速静脉注射给药方式为例来介绍估计诸参数的方法。参数估计过程从中心室采取血样，并获得血药浓度C1(t1),C1(t2),C1(t3)，…，C1(tn)我们将参数估计过程分成两步:(1)先计算a、b、A、B，其中:A=[D(a－k21)/V1(a－b)]，B=[D(b－k21)/V1(b－a)](2)再确定k12、k21、k10。1.计算a、b、A、B因为C1(t)=Ae-at＋Be-bt，不妨设ab。则当t充分大时，C1(t)可近似为Ae-at，即lnC1(t)=lnA－at,对于适当大的ti和相应的C1(ti)，运用最小二乘法不难估计出a、A，然后计算C1*(t)=C1(t)－Ae-at，于是lnC1*(t)=lnB－bt,对较小的ti，仍用最小二乘法来求得b、B。2.确定k12、k21、k10因为当t→∞,C1(t)和C2(t)均趋于零，即进入中心室的药物全部被排除，所以D=k10∫0∞C1(t)V1dt=k10V1(A/a+B/b)又C1(0)=D/V1=A+B，所以k10=ab(A+B)/(aB+bA)代入a+b=k12＋k10+k21，ab=k21k10可得k21=ab/k10=(aB+bA)/(A+B)k12=a+b－k10－k21。模型的应用还有许多方面的问题，如污染问题、传染病的传播问题、生态问题等都可以化为这种由有限个具有房室特点的部分组成的系统，称为房室系统。如果系统由n个房室组成，称为n室系统。其物质的质量分布规律为：dxi/dt=∑j≠i[kjixj(t)－kijxi(t)]＋ki0xi(t)＋f0(t)i=1,…,n评注房室系统的建模过程是将机理分析与数据处理相结合的一种有效方法。它在药物动力学、代谢系统分析和化学反应动力学方面都得到了成功的应用。但是，针对房室个数的选择问题，目前还没有统一的方法。当转移速率系数kij明显依赖于xi时，这时系统就变成非线性房室模型。对于非线性系统的辨识问题，至今尚无完整的理论方法。另外，目前也有将随机性引入到房室模型中来，从而建立有随机房室模型的趋势。药物服用模型问题的背景医生给病人开处方时，必须注明两点:–服药的剂量–服药的时间间隔。超剂量的药品会对身体产生严重不良的后果，甚至死亡。剂量不足，则不能达到治病的目的。为采用适当剂量，就要研究药品在体内分布。模型假设(1)患者服药量为一常数y0，(2)相邻两次服药时间间隔为T，T为一常量，(3)令y(t)表示t时刻药品在患者体内的浓度，(4)y(0)表示t=0时患者服药量y0。模型分析和建立患者服药后，随时间推移，药品在体内逐渐被吸收，发生生化反应。也就是体内药品的浓度逐渐降低，药品浓度的变化量与服药量成线性比，则有dy/dt=－kyy(0)=y0其中k0为常数,k值取决于药品的种类。其解为y(t)=y0e-kt，t[0，T)当t=T时，由于经过时间间隔T，患者第二次服药，剂量仍为y0，所以t=T时y(T)=y0+y0e-kT则当t[T，2T)时，体内药品浓度:y(t)=(y0+y0e-kT)e-kt,t[T，2T)当t=2T时，患者第三次服药仍为y0，所以y(2T)=y0十(y0+e-kT)e-kT=y0(1+e-kT+e-2kT)则y(t)=y0(1+e-kT+e-2kT)e-kt,t[2T，3T)以此类推，则当t=nT时，体内药品浓度y(nT)=y0(1+e-kT+e-2kT+…+e-nkT)上式右边为一等比数列之和，求和得y(nT)=y0(1-e-(n+1)kT)/(1-e-kT)则y(t)=y0(1-e-(n+1)kT)/(1-e-kT),t[nT，(n+1)T]当n→∞时,limn→∞y(nT)=y0/(1-e-kT)药物剂量的确定如果治疗患者病情所需药物剂量水平接近yc，我们近似地有yc=y0/(1-e-kT)。如果间隔时间T为确定量，那么剂量y0可由y0=(1-e-kT)yc所确定，体内药品浓度的分布，可由图1说明，由图1可看出患者多次服药后，体内药品浓度缓慢趋于极限值yc。图1体内药物浓度的分布图浓度yc方法2方法1y00T2T3T4T5T6Tt(时间)服药方法2假设患者开始服药，就采用剂量yc(身体所需量)且每间隔时间T继续服药，使体内药品浓度达到yc，若药品浓度变化仍遵循dy/dt=－ky的规律那么t∈[0，T)时，体内药品浓度y(t)=yce-kT当t=T时，根据假设，需加剂量y1，使y1十yce-kT=yc,所以y1=(1-e-kT)yc由上式可知，每间隔时间T,患者服用剂量为y1(事实上y1=y0)，药品在体内分布由图1标出。图1体内药物浓度的分布图浓度yc方法2方法1y00T2T3T4T5T6Tt(时间)服药方法2的特点优点：使药品在体内浓度从一开始就满足所需水平缺点：以大的初始剂量作为开始，可能会使身体不适应，产生副作用通常采用的方法：–初始时刻，令患者服药剂量为2y0，以后每间隔时间T，继续服药y0。进一步讨论若患者体内药品浓度的减少遵守规律dy/dt=－key（k为正常量），仍以时间间隔T为周期服药，在第二次服药前，浓度yl由下式给出yl=－ln(kT－e-y0)在第三次服药前y2=－ln[kT(l－e-y0)+e-2y0]以此类推，在第n十l次服药前:yn=－ln[kT(l+e-y0+…+e-(n-1)y0)+e-ny0]则当yn→yc时T=e-yc(l－e-y0)/k由该式我们也可以确定服药时间间隔。传染病的传播模型问题背景随