第五章单基因遗传病120510

第五章单基因遗传病2012年5月遗传病遗传因素作为唯一或主要病因的疾病。垂直传播数量分布有规律（家族性）先天性终身性显（隐）性基因：控制显（隐）性性状的基因（A）（a）,显、隐性基因同时存在时显性基因起作用。等位基因表型和基因型：可观察到的性状称为表型，控制这个性状的基因（如Aa）称为基因型。等位基因：位于一对同源染色体的相同位置上控制某一性状的不同形态的基因。纯（杂）合体：等位基因中两个基因相（不）同，如AA、aa(Aa)。显（隐）性性状：相对性状中能（不）在杂合体中表达出来的性状。单基因遗传:由一对等位基因控制的遗传性状。单基因遗传病（single-genedisorder,monogenicdisorder）由一对等位基因控制而引起的遗传病称为单基因遗传病，其传递遵循孟德尔遗传律。人类单基因遗传病的主要遗传方式常染色体遗传X连锁遗传Y连锁遗传常染色体显性遗传（AD）常染色体隐性遗传（AR）X连锁显性遗传（XD）X连锁隐性遗传（XR）研究方法系谱：从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。系谱应包括家族的正常成员需综合多个家族的系谱作综合分析系谱分析步骤A、绘制系谱B、找出患者分布情况C、分析患者的性别比例D、判断遗传方式E、分析各成员的基因型OMIM在线人类孟德尔遗传=omim1开头的号(100000-)指常染色体(显性)基因座位或表型；2开头的号(200000-)指常染色体(隐性)基因座位或表型；3开头的号(300000-)指X连锁基因座位或表型；4开头的号(400000-)指Y连锁基因座位或表型；5开头的号(500000-)指线粒体基因座位或表型；6开头的号(600000-)指常染色体基因座位或表型。常于30~45岁开始缓慢起病，大脑基底神经节变性导致进行性加重的不自主舞蹈样动作和智能障碍，最终出现痴呆，病程持续10~20年，患者最终死于各种并发症。致病基因定位于4p16.3(CAG)n正常人n=9~34患者n36常染色体显性遗传(AD)显性致病基因位于1~22号常染色体上的遗传病的遗传。例1：Huntington舞蹈病（OMIM#143100）一个Huntington舞蹈病系谱例子2：手指（趾）畸形短指并指多指1、典型婚配类型（1）Aaxaa患者正常患者亲代AaAaaAaaa正常亲代aaaAaaa（2）AdxAd患者患者患者亲代AaAaAAAAa患者亲代AaaAaaa常染色体完全显性遗传的特征男女患病机会相等系谱可见连续遗传患者双亲中必有一个为患者，多为杂合子，同胞约有1/2可能性为患者，患者子女中约有1/2将患病双亲无病时子女一般不患病（除非突变）男女比例系谱情况双亲、子女、同胞其他常染色体隐性遗传（AR）病隐性致病基因引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。只有个体基因型为纯合隐性（aa）才发病。当个体处于杂合状态时,由于有显性基因的存在，致病基因的作用不能表现，所以杂合子不发病。这种表型正常但带有致病基因的杂合子称为携带者。只有当隐性基因处于纯合状态时，隐性基因所控制的性状才能表现出来。因此临床上所见到的常染色体隐性遗传病患者，往往是两个携带者婚配所生的子女。镰型红细胞例1：镰状细胞贫血间歇性疼痛、贫血（红细胞缺乏）、严重感染以及重要器官损伤。例2：白化病（基因定位11q14-q21)(ALBINISM,OCULOCUTANEOUS,OCAOMIM#203100)酪氨酸酶酪氨酸黑色素皮肤呈白色，毛发银白或淡黄色；虹膜呈淡红色或淡灰色，半透明，瞳孔淡红，视网膜无色素、畏光，眼球震颤，视力下降；病人对阳光很敏感，日晒后，皮肤可增厚并发生鳞状上皮癌。白化病的发病是由于黑色素代谢障碍所致。亲代(携带者)DdDdDDDDd亲代(携带者)DddDddd1、典型婚配类型（1）DdxDd正常(携)正常(携)子代基因型：DDDddd表现型：正常正常(携)患者概率：1/42/41/4概率比：3:1在表现型正常的同胞中,杂合子的概率是多少?2/3（2）DDxDd正常正常(携)亲代DDDDDDDDD亲代(携带者)DddDdDd子代基因型：DDDd表现型：正常正常(携)概率：1/21/2概率比：1:1（3）ddxDd患者正常(携)患者亲代ddddDDdDd正常亲代(携)Ddddddd子代基因型：ddDd表现型：患者正常(携)概率：1/21/2概率比：1:1这种情况与AD易混淆,称为类显性遗传(qusidominantinheritance)常染色体隐性遗传病特点：男女发病机会均等系谱中往往看不到连续遗传现象，常为散发性患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的携带者，生育患儿可能性为1/4，患儿正常同胞有2/3可能性为携带者；近亲婚配导致子女发病率比非近亲婚配高得多。常染色体隐性遗传病分析时应注意问题完全确认不完全确认（截短确认）选择偏倚Weinberg先证者法C=∑a(r—1)/∑a(s—1)a:先证者数r:同胞中受累人数s:同胞组人数亲缘关系和近亲婚配医学遗传学上通常将3代内有共同祖先的一些个体称为近亲。近亲婚配的危害主要是子女中患病风险比非近亲婚配高，这是由于近亲婚配后代基因纯合的几率比随机婚配高。因此近亲婚配会增加群体中隐性遗传病的发病率。亲缘系数：有共同祖先的两个人，在某一位点上具有同一基因的概率。亲缘系数可用系谱中两者间连线的级数来判别。①①②①②③一级亲属：彼此间连线只有一级，如红虚线所示Ⅰ2和Ⅱ5间；二级亲属：彼此间连线有二级，如蓝虚线所示Ⅲ6和Ⅱ3间；三级亲属：彼此间连线有三级，如紫虚线所示Ⅲ2和Ⅲ4间。一级亲属：彼此间基因相同的概率为1/2的亲属。二级亲属：彼此间基因相同的概率为1/4的亲属。三级亲属：彼此间基因相同的概率为1/8的亲属。近亲婚配时子女患病风险比非近亲婚配者高，而且疾病越少见，这种倾向越明显。这是由于近亲之间从共同祖先继承了某些相同的致病基因所致。婚配方式群体中携带者频率亲代同为携带者频率子代患病风险非近亲婚配1/1501/150×1/1501/150×1/150×1/4近亲婚配1/1501/150×1/81/150×1/8×1/4注：1/4为双亲都为肯定携带者的子代患病风险，1/8为亲代间的亲缘系数（表亲）。X连锁遗传定义控制某些性状的基因在X染色体上，这些基因将随X染色体的行动而传递。分类X连锁隐性遗传（XR）X连锁显性遗传（XD）交叉遗传——X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来传给女儿，不存在由男性向男性的传递。X连锁显性遗传（XD）基本概念：正常：XbXbXbY患者:XBXbXBXBXBY,后二者病情严重定义：一种显性性状的基因位于X染色体上的遗传方式。抗VitD性佝偻病患者（左）体矮，生长缓慢例：抗VitD性佝偻病P、Ca吸收不良，骨骼发育畸形，导致O形腿、多发性骨折、生长缓慢等、加大VitD剂量亦不能改善。1、典型婚配类型（1）XHXxXY女性患者正常男性患者亲代XHXXHXXXHXXX正常亲代XYYXHYXY子代基因：XHXXHYXXXY表现型：患者(女)患者(男)正常(女)正常(男)概率：1/41/41/41/4概率比：1：1:1:1每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。（2）XHYxXX男性患者正常女性患者亲代XHYXHYXXHXXY正常亲代XXXXHXXY子代基因:XHXXY表现型:女性患者正常男性概率:1/21/2概率比:1:1女儿均得病，儿子均正常。XD系谱特点1、系谱中女性患者多于男性患者（2:1）,女性患者病情可较轻；2、系谱中可见连续遗传；3、患者双亲中有一方是患者；4、男性患者的后代中，女儿都患病，儿子都正常，女性患者的后代中，子女各有1/2发病风险。一个抗VitD性佝偻病的系谱8ⅠⅡⅢ122134567123456789X连锁隐性遗传（XR）基本概念：正常女性：XBXB正常男性：XBY携带者：XBXb患者：XbXbXbY定义：一种隐性性状的基因位于X染色体上的遗传方式。例：红绿色盲、甲型血友病血友病A患者皮下出血携带血友病A致病基因的Victoria女王（1819—1901）1、典型婚配类型（1）XhYxXX男性患者正常女性患者亲代XhYXhYXXhXXY正常亲代XXXXhXXY子代基因:XhXXY表现型:正常女性(携)正常男性概率:1/21/2概率比:1:1（2）XhXxXY女性(携)正常男性患者亲代XhXXhXXXhXXX正常亲代XYYXhYXY子代基因:XhXXhYXXXY表现型:女性(携)男性患者正常女性正常男性概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎出生患者的机会是1/4，儿子中患者的概率1/2，女儿全部正常,其中1/2的概率为携带者。（3）XhXxXhY女性(携)男性患者正常亲代(携带者)XhXXhXXhXhXhXhX患者亲代XhYYXhYXY子代基因:XhXXhYXhXhXY表现型:女性(携)男性患者女性患者正常男性概率:1/41/41/41/4概率比:1:1:1:1每胎出生患者的机会是1/2,男、女机会均等。XR遗传特征人群中男性患者远多于女性患者，系谱中往往只有男性患者；家族性病例中，一般无连续传递现象，但可能每一代都有人发病；男性患者的兄弟、姨表兄弟、外祖父、外孙、舅父、外甥也有可能是患者，母亲一定是携带者，姐妹可能为携带者；女性患者的父亲一定是患者，母亲一定是携带者;双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病。（四）Y连锁遗传概念一种遗传性状的基因在Y染色体上，此性状必将随Y染色体的行动而传递。特点父传于子，女性无此性状。例：毛耳基因。毛耳：外耳道毛特长影响单基因遗传病的因素表现度外显率拟表形基因的多效性遗传异质性遗传早现从性遗传限性遗传遗传印记亲缘系数和近亲结婚延迟显性X染色体失活不完全显性遗传不规则显性遗传共显性遗传基因突变一、表现度基因在个体中的表现程度，或具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于遗传背景的不同所表现出的程度可有显著的差异。二、外显率一定基因型的个体形成一定表型的百分率完全外显率：外显率为100%不完全外显率：外显率100%三、拟表形由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似。如严重蛋白质缺乏引起的恶性营养不良症(kwashiokor)，症状类似于遗传性疾病——白化病。返回四、基因多效性(pleiotropy)一个或一对突变基因产生的多种继发效应。如：半乳糖血症(galactosemia)(AR)原发缺陷：缺乏１－磷酸半乳糖尿苷酰转移酶继发症状：1、黄疸2、腹水3、肝硬化4、白内障5、智力障碍五、遗传异质性(geneticheterogeneity)一种性状可以由多个不同的基因控制。这样看是不顺眼点，这样看是不顺眼点，十七、同一基因可产生显性或隐性突变同一基因的不同突变可引起不同方式的遗传病。六、表型异质性同一基因的不同突变可产生不同的表型。七、遗传早现(geneticanticipation)一些遗传病在世代传递过程中有发病年龄提前且病情症状逐代加剧的现象。遗传性小脑性运动共济失调（Marie型）十一、遗传印迹是指同一基因会随着它来自父源或母源而有不同的表现。如：Huntington舞蹈病母源遗传：子女的发病年龄不会提前，症状不会加重。父源遗传：子女的发病年龄会提前，症状会加重。十一、延迟显性杂合子在生命的早期，因致病基因不表达或表达尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定年龄后才表现出疾病。出生时已有症状：先天性肾上腺皮质增生症，某些耳聋出生后不久发病：苯丙酮尿症，半乳糖血症儿童期发病：Duchenne肌营养不良症，黑朦性白痴青春期发病：肢带型肌营养不良症发病年龄差异较大：Huntington舞蹈病八、不