第五章补体系统2

第五章补体系统ComplementSystemBordet由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,故被称为补体(complement,C)。补体：是存在于血清、组织液和细胞膜表面的一组与免疫有关,经活化后具有酶活性的蛋白质。补体系统:包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白。补体系统的组成：由三部分组成：补体的固有成分：经典激活途径的成分C1、C4、C2；甘露聚糖结合凝集素激活途径MBL；丝氨酸蛋白酶(MASP)；旁路激活途径的成分P、D、B因子；共同：C3、C5~C9。补体调节蛋白:C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白等补体受体：CR1~5、C3aR、C5aR、C1qR补体分子的理化性质补体均为糖蛋白，多数为β球蛋白。在生理情况下，多以酶前体形式存在。多数补体对热不稳定，56℃，30min灭活。多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂，放置过长等均可破坏补体由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产生补体系统的激活经典途径（classicalpathway）补体系统激活从C1开始.旁路途径（alternativepathway）补体系统激活越过C1、C4、C2，从C3开始。MBL（Mannosebindinglectin）途径一、经典途径激活物：免疫复合物激活条件:1、C1仅与IgM的CH3区或IgG的CH2区结合才能活化；游离或可溶性抗体不能通过经典途径激活补体2、每一个C1分子必须同时与两个以上Ig的Fc段结合才能被激活；Fc段暴露的C1q结合位点IgG分子结合抗原前后的构象变化C1q结合位点被屏障结合抗原之前结合抗原之后CH1CH2IgMCH3区，IgGCH2区TYC1qC1qr2s2C1rC1s40nm抗原抗体抗原补体活化的经典途径C1由一个C1q、两个C1r和两个C1s分子的共同组成。一个C1q分子如果同时与两个以上的Fc段结合将造成其构象的变化，继之使C1r和C1s活化，启动补体活化的经典途径。固有成分及激活顺序C1（C1q,C1r,C1s)、C2、C4、C3二、旁路激活途径激活物：细菌、G-菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4,其它哺乳动物的细胞等激活条件:C3b结合到上述成份的表面上述成分实际上是提供了使补体激活级联反应得以进行的接触表面。C3、B因子、D因子旁路途径的激活与调节具有以下两个重要的特点：1、旁路途径可以识别自己与非己正常情况下，低水平的C3b可随机结合于自身细胞表面，可被自身细胞表面的调节蛋白迅速灭活，终止级联反应；（H因子，I因子，DAF，MCP、CR1）2、旁路途径是补体系统重要的放大机制。三、补体活化的MBL途径(Mannosebindinglectin)MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3由急性期蛋白引起的补体系统激活过程激活物：为表面含有甘露糖、N氨基半乳糖的病原微生物激活条件:MBL与病原微生物的糖配体结合四、补体活化的共同末端效应三条补体活化途径形成的C5转化酶，均可裂解C5，此后的过程只涉及完整蛋白成分的结合与聚合，并形成两类末端产物：1、若补体激活发生在脂质双层上，则形成C5b~9（膜攻击复合物，membraneattackcomplex，MAC）2、若补体激活发生在没有靶细胞的血清中，则相关的补体成分可与S蛋白形成亲水的、无溶细胞活性的SC5b~7、SC5b~8及SC5b~9三条激活途径的主要异同点比较项目经典激活途径MBL激活途径替代激活途径激活物质抗原抗体（IgM、IgG1~3）复合物细菌脂多糖、凝聚的IgG4、IgA等参与的补体成分C1~C9C3,C5~C9,B因子，D因子，P因子等C3转化酶C4b2bC3bBbC5转化酶C4b2b3bC3bBb3b作用参与特异性体液免疫的效应阶段参与非特异性免疫，在感染早期即可发挥作用病原体MBL、MASP、C2-C9C4b2aC4b2a3b参与非特异性免疫，在感染的早期发挥作用旁路C4b2a3bC4b2a第三节补体系统的调节①控制补体活化的启动；②补体活性片段发生自发性衰变；③补体调节蛋白补体调节蛋白的作用体液蛋白C1INH——抑制C1r、C1s的酶活性CR1——抑制C3转化酶形成、加速C3、C5转化酶衰变I因子——裂解C3b、C4bH因子——与B因子竞争C3b,协助I因子裂解C3b膜蛋白DAF——与C2竞争C4b,抑制C3转化酶形成MCP——促进I因子的C3b、C4b裂解C8bp——抑制C9与C8的结合MIRL(CD59)——抑制C7、C8与C5b~6组装第四节补体的生物学作用一、参与宿主早期抗感染免疫（一）溶解细胞、细菌和病毒补体系统被激活后，可在靶细胞表面形成MAC，从而导致靶细胞溶解，这种补体介导的细胞溶解是机体抵抗微生物感染的重要防御机制。（二）调理作用血清调理素（opsonin）如C3b、C4b、iC3b等，与细菌及其他颗粒物质结合，可促进吞噬细胞的吞噬作用。（三）引起炎症反应1、C3a、C4a和C5a又称过敏毒素，与细胞表面相应受体结合后，触发靶细胞脱颗粒，释放活性介质，引起炎症。C5a作用最强。2、C5a还是一种有效的趋化因子，对中性粒细胞的趋化作用。C567C5aC3a补体的趋化作用中性粒细胞单核-巨噬细胞血管组织二、维护机体内环境稳定1、补体与IgFc段结合，抑制新的免疫复合物（immunecomplex，IC）形成，或解离已形成的IC2、循环IC激活补体，产生的C3b与具有CR1受体的血细胞结合，通过血流运送到肝脏被清除。（免疫粘附）三、参与适应性免疫（一）补体参与免疫应答的诱导1、C3等参与捕捉、固定Ag，使之易被APC处理和提呈。2、C3d可与BCR共受体复合物中的CR2结合，促进B细胞活化（二）补体参与免疫细胞的增殖分化如C3b与B细胞表面CR1结合促进了B细胞增殖分化为浆细胞的过程。CD55、CD46、CD59参与T细胞活化。（三）补体参与免疫应答的效应阶段细胞毒作用、调理作用、清除IC作用等(经典途径)（四）补体参与免疫记忆IC+C+FDC表面的CR1和CR2——即可滞留于生发中心，以IC形式存在的抗原得以持续刺激记忆B细胞CR2C3d四、补体与其他酶系统的相互作用补体系统与凝血、纤溶、激肽系统间存在着十分密切的相互影响及相互调节关系。补体系统的异常与疾病1.补体缺陷2.补体与炎症性疾病3.补体与病毒感染1。补体缺陷在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人，除了C2缺陷和C1INH缺陷相对较常见外，其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免疫病，这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的重要意义。补体缺陷的临床表现临床表现主要相关的缺陷补体成分次要相关的缺陷补体成分遗传性血管神经性水肿C1INH阵发性夜间血红蛋白尿CD59反复发作性细菌感染C3，I因子C1r，C1q免疫复合物性血管炎（包括肾炎）C1q，C1r，C4，C2C3，C5反复发作性革兰氏阳性球菌感染C5，C6，C7，C8系统性红斑狼疮CR1,C2,C4•C1IHN缺陷引起血管神经性水肿(hereditaryangioedema,HAE)由于C1INH缺陷，C1便被无限制地激活，造成C4、C2裂解，因此C1INH缺陷中患者常伴有C2、C4水平降低。在疾病发作时可测不到C4和C2。C1INH缺陷使缓激肽、激肽均增加，引起血管通透性增加，形成组织水肿。2补体与炎症性疾病补体在活化过程中产生的片段具有一些新的生物学活性，其中C5a，C3a，C4a具有过敏毒素效应，C5a具有趋化活性，这些片段在促进炎症反应中起重要作用，因而在一些炎症相关的疾病中，补体起重要的病理作用，包括感染过程中的炎症性组织损伤、超急性移植排斥等。在这些情况下，通过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果3补体与病毒感染最近，补体受体及补体膜表面调节蛋白与病毒感染的关联受到越来越多的重视，一些病毒可通过补体受体等感染宿主细胞，例如，EB病毒通过CR2感染B细胞，柯萨其病毒、埃可病毒和肠道病毒可通过DAF感染细胞等。在临床上，可考虑应用补体受体的阻断剂治疗某系某些病毒感染。