药代动力学考试复习资料

108级药代动期末考参考资料名词解释1.清除率CL：单位时间，从体内消除的药物表观分布容积数，总清除率CL等于总消除速率dx/dt对全血或血浆药物浓度c的比值，也就是说消除速率dx/dt=cl*c。2.稳态坪浓度：为达到稳态后给药间期τ内AUC与τ的比值。c=AUC/τ，该公式的实质：对稳态各个时间点的浓度的时间长度权重平均。3.代谢分数：fm，代谢物给药后代谢物的AUC和等mol的原型药物给药后代谢物的AUC的比值。4.负荷剂量（LoadingDose）：凡首次给药剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。5.非线性药物动力学：药物动力学参数随剂量（或体内药物浓度）而变化，如半衰期与剂量有关，这类消除过程叫非线性动力学过程，也叫剂量依赖性动力学过程。6.非线性消除：药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如T1/2,CL,不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。7.清洗期（必考）：交叉实验设计中两个周期的间隔称为清洗期，至少间隔药物的7~9个清除半衰期。如果清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生干扰。存在不等性残留效应，第二轮数据就无效了。8.后遗效应（必考）：在生物等效性试验交叉设计中，由于清洗期不够长，第一轮服药在血液中的残留对第二轮产生的干扰称为后遗效应。9.物料平衡：指药物进入体内后的总量与从尿液、粪便中收集到的原型药及代谢物等的总量是相等的。10.药物转运体：存在与细胞膜上的能将药物向细胞外排的一类功能性蛋白质或者多肽。11.介质效应：由于样品中存在干扰物质，对响应造成的直接或间接的影响。12.MAT：meanabsorptiontime即平均吸收时间。公式为MAT=MRToral–MRTiv13.波动系数：FD，研究缓控释剂得到稳态时的波动情况，av/c-cssminssmaxCFD）（14.平衡透析法：测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。15.超过滤法：用适当孔径的滤膜，采用加压或离心的方法将游离药物和血浆分开，通过测定血浆和滤液浓度来计算药物的血浆蛋白结合率。16.药物的生物转化：药物的代谢，也称为药物的生物转化，是药物从体内消除的主要方式之一。药物进入体内后部分药物在体内各种代谢酶的作用下进行生物转化，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。17.首过效应：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低。18.多药耐药（MDR）:最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。19.表观分布容积Vd：Vd=x/c，药物在体内达到动态平衡时，按血药浓度计算，药物分布在体内时所占的体积。3-5L即主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合。10-20L即主要分布于血浆和细胞外液，40L分布于细胞内外液，大于100L指示有特定分布组织。20.消除速率常数k：药物从体内消除的一级速率常数。21.消除半衰期t1/2：血药浓度下降一半所需的时间。都反映药物从体内消除的速率常数。一级：T1/2=0.693/k22.稳态水平分数：fss，药物浓度达到稳态水平的某一分数。23.积累系数R：经过重复多次给药后，药物在体内有积蓄的现象，其积累程度用2积累系数表示，定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。keR1124.生物利用度(BA)指药物活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度（以tmax和cmax）和程度（以AUC表示）25.生物等效性（BE）：药学等效制剂或可替换的药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收速度和程度的差异无统计学意义（推测临床治疗效果差异的可接受性）。26.药学等效（PE）是指如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准（具有相同的溶出等效），则可以认为他们是药学等效的。27.代谢酶P450酶的多态性：同一种属中不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可以将个体代谢速度分为强代谢型EM、弱代谢型PM。28.群体药物动力学：是将药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。群体药物动力学可以将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。29.肌苷清除率Clcr：单位时间内内源性肌苷从体内清除的表观分布容积。30.药代-药效结合模型：是通过将传统的药动学和药效学模型有机结合而成，用于揭示药效学和药动学之间内在联系的模型。31.（Cmax）ss:稳态时的最大血药浓度。32.Fss：稳态水平分数，即药物达到稳态水平的某一分数。33.权重系数：表示某一指标项在指标项系统中的重要程度，它表示在其他指标项不变的情况下，这一指标项的变化，对结果的影响。有三种，Wi=1,1/Ci，1/Ci2.补充填空题1.人肝微粒体中参与药物代谢的主要的CYP450酶主要有：CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3A。2.在体内血药浓度—效应曲线大致可以分为3种类型：S型曲线、逆时针曲线、和顺时针曲线。3.临床上两种以上的药物合用时常常会出现药物间的相互作用，这种作用包括PK（药动学）和PD（药效学）4.在PK/PD研究中所选择的效应指标应具有：可连续定量，效应指标对浓度变化敏感，和可重复性等特点5.生物等效性的评价指标为Cmax,tmax,AUC6.一房室静脉输注重复多次给药时，经3.32t1/2可达到90%，经.6.64t1/2可达到稳态水平的99%。7.房室模型的判别标准有三个：残差平方和Re,拟合度r2,和AIC8.药动学常用的动力学参数：Cmax,tmax,t1/2,AUC,F,CL,Vd.9.药物外排转运体家族有：MDR,MRP和BCRP等，人有两种P-GP家族：MDR1，MDR3;动物有三种：mdr1a,mdr1b,mdr2.10.CYP450酶中CYP2D6和CYP2C19呈现出典型的多态性，其特异性的抑制剂分别为奎尼丁，育亨宾和反苯环丙胺。11.在生物等效性研究中两个试验周期至少应间隔7-8个t1/2.12.一个完整的口服给药的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相、和消除相，采样间期至少应为3-5个半衰期或采样持续至Cmax的1/10-1/20以后。13.非线性动力学鉴别的方法有：参数法和图示法。14.房室模型具有抽象性、相对性和主观随意性等缺陷，且只适合于描述在体内属于线性动力学特征药物的动态变化规律性，这使其应用受到一定的限制。简答、论述第二章药物体内转运☆一、影响药物胃肠吸收的因素有哪些？1.药物和剂型2.胃肠排空作用:食物和药物影响3、首过效应4、肠上皮的外排机制:肠粘膜上皮上存在P糖蛋白等外排系统5、疾病:胃肠疾病，一般难预测6.药物相互作用:包括改变肠腔PH，改变溶解度等3☆二、简述研究肠吸收的研究方法及特点。1）整体动物实验法：优点：能很好地反映给药后药物的吸收过程，目前最常用。缺点：(1)不能从细胞或分子水平上研究吸收机制；(2)生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；(3)个体间差异，导致试验结果差异较大；(4)整体动物研究所需药量大，周期长。故不适合用于药物开发早期的快速筛选。2）在体回肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。3）离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。4）Caco-2细胞模型法：Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点：(1)Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息;(2)Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可用来测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运;(3)存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制;(4)可同时研究药物对粘膜的毒性;(5)试验结果的重现性比在体法好。不足：1）酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；2）缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。☆三、研究药物透过血脑屏障的常用方法1）在体法：（1）快速颈内动脉注射技术（2）静脉注射给药后脑部取样技术（3）脑灌流技术（4）脑血管灌流/除去毛细血管技术2）离体法（1）离体脑微血管片的制备（2）药物摄取试验3）原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术(1)细胞摄取试验(2)转运试验☆四、平衡透析法和超透析法研究药物蛋白结合率的优缺点及注意事项（简答题答点即可，论述则需展开）1）平衡透析法:测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜，药物可以透过，将血浆蛋白置于一隔室内，平衡时两室游离药物浓度相等，可计算相应的血浆蛋白结合率。注意事项：（1）道南（Donnan）效应：由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。采用高浓度的缓冲液或中性盐溶液来消除。（2）药物在半透膜上有无保留：药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大可设立一个对照组。（3）空白干扰：有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。（4）膜完整性检验：透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。（6）应防止蛋白质的破坏。2）超过滤法：在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。速度快，适用广，但费用相对较高。注意事项：（1）根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜。（2）注意滤膜的吸附问题（3）过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物与血浆蛋白结合的原有平衡。☆五、从药动学的角度分析药物体内疗效差或无效的原因。a.吸收环节：药物不易通过肠粘膜被吸收，导致生物利用度太低；吸收速度太慢，无法达到有效血药浓度。b.分布环节：药物不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效c.代谢环节：药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短。第三章药物代谢研究☆一、最重要的代谢酶——P450酶，其生物学特性：1）P450酶是一个多功能的酶系：可以催化多种类型化学结构的底物42）P450酶对底物的结构特异性不强：可代谢各种类型化学结构的底物；3）P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异，种属差异最明显4）P450酶具有多型性，是一个由多种类型的P450酶组成的一个庞大家族：5）P450酶具有多态性：按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。6）P450酶具有可诱导和可抑制性，一方面很多化学异物可对P450酶产生诱导作用，使某些P450酶的量和活性明显增加。另一方面，许多化学异物包括许多药物可以选择性地抑制某些P450酶，使其活性明显降低，因而可以抑制其对其他化学异物的代谢。二、影响药物代谢的因素：1、代谢相互作用，参与药物代谢的P450酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制2、种属差异性，不同种属的P450同工酶的组成是不同的，因此同一种药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的3、年龄和性别的差异，药物代谢的年龄差异主要在儿童和老年人中表现，这是因为集体的许多生理机能和年龄有关4、性别的影响，药物代谢存在一定的性别差异，但这一差异没有年龄差异那么显著，且其在人体内的代谢性别差异没有