药品包装用复合膜的特点

1药品包装用复合膜的特点广州市冠誉铝箔包装材料有限公司廖启忠Tel:13503000534E-mail:[e-mail]药品是一种用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，它与消费者的健康和生命安全息息相关，生命对于每个人只有一次，药品的质量容不得半点差错。为了保证临床用药的安全有效，美国食品药品管理局(FDA)于60年代率先发布了《药品生产质量管理规范(GMP)》，稍后世界卫生组织(WHO)组织编写了GMP，并于1968年颁布供成员国参照实施。我国在80年代初开始引入了GMP的概念。1988年卫生部发布了我国第一部法定的GMP——《药品生产质量管理规范》，1995年中国药品认证委员会正式成立，开始了我国药厂的GMP认证，1999年开始对药厂进行分阶段的强制性GMP认证。药品包装是药品生产的继续，是对药品施加的最后一道工序，作为直接接触药品的包装材料、容器，其更是药品的有机组成部分。由于药品包装材料可能带来细菌和其它微生物，包装材料中的某些有害物质可能被所接触药品溶出，从而造成药品的污染。药品中的有些成分可能在包装存放过程中被包装材料吸附，或与包装材料发生反应，而直接影响了药品质量或用药剂量。随着药品GMP管理的深入，直接接触药品的包装材料、容器作为药品生产的辅料也纳入了药品管理的范畴，对其生产企业实行了GMP管理。药品包装用复合膜是药品包装材料中最重要的类别之一，它主要用于粉剂、颗粒剂、中药饮片、片剂、透皮贴剂和医疗器械等的包装。我国是一个中药大国，药品包装用复合膜是中药的最主要包装形式，也是婴幼儿的粉剂和颗粒剂药品的最主要包装形式，在我国的医药包装中占有较大比例。国家食品药品管理局对药品包装用复合膜的生产企业进行了强制性GMP管理，制定了很多规章制度和技术规范进行约束，药品包装用复合膜不论是管理上，还是在技术上都有许多独特之处。一、药品包装用复合膜在管理上的特点1、国家食品药品监督管理局对药品包装用复合膜实行注册管理。药品包装用复合膜的管理在我国经历了一个漫长过程。1981年我国颁布了《药品包装管理办法(试行)》，当初该办法是针对药厂的包装工序而定的，对药包装材生产企业没有任何约束和限制。1987年对该办法进行了修订，并第一次提出，药品包装材料、容器生产企业必须经审核批准才能生产，但真正意义上在药包材企业实行许可证制度是在1991年《药品包装用材料、容器生产管理办法(试行)》颁布以后。药包材企业实行许可证后，经过1995年和1997年的两次大规模的许可证换证，我国药包材企业的整体素质有所提高。1996年《直接接触药品的包装材料、容器生产质量管理规范(试行)》的颁布，标志着药包材企业进入了GMP管理的时代，该规范的章节和内容与《药品生产质量管理规范》基本相同，第一次提出药包材的洁净厂房的设计应符合医药工业洁净厂房设计规范，规定凡生产不需药厂清洗的包装材料、容器的车间，其洁净度级别必须与被包装药品的生产(充填灌封)车间相对应，并给出了不同洁净级别的具体要求。1999年国家药品监督管理局颁布了《处方药与非处方药分类管理办法(试行)》，将药品分为处方药和非处方药，非处方药按其安全性又分为甲类和乙类，同时规定只允许非处方药在大众媒体上进行广告宣传，而处方药只能在专业医药报刊上作广告宣传，从而又进一步规范了药品的包装。2000年国家药品监督管理局颁布了《药品包装、标签和说明书管理规定》，规范了药品标签和说明书，规定药品包装说明书应按标准格式，说明书必须经审批，药品的包装印刷不得印字脱落，不得用粘贴、剪切的方式进行修改或补充，药品的内包材更改时应做稳定性试验。2002年国家药品监督管理局发布了21号令颁布了《药品包装用材料、容器管理办法(暂行)》规定对药品包装材料实行产品注册制度(与药品一致)，并将药包材产品分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。生产Ⅰ类药包材必须经国家药品监督管理局批准，并发给《药包材注册证书》，第一次明确规定药包材的生产企业的厂房洁净度级别必须达到要求，方可取得注册证。2004年7月国家药品监督管理局颁布了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》，取代了21号令，进一步加强和规范了直接接触药品的包装材料和容器的管理。药品包装用复合膜作为Ⅰ类药品包装材料，必须按产品向国家食品药品监督管理局申报注册证，每个品种（结构和产品标准不同）的药品包装用复合膜必须要有一个注册证。由于对药包材只是实行产品注册证，因而不必象以前那样开办国家Ⅰ类药包材企业，生产前必须进行立项和审批(药厂需要立项审批、申领药品生产企业2许可证)。2、药品包装用复合膜实施GMP管理GMP是英文GoodManufacturingPracticesForDrugs的缩写，GMP可直译为：“优良的生产实践”，当然这里所指的是药品的生产，我国的GMP全称为“药品生产质量管理规范”。食品、化妆品等也可参照GMP进行生产，那就是“forfood”、“forcosmetic”，欧美国家80年代初在食品行业开始实施GMP认证，我国的台湾地区于1989年开始在食品行业进行GMP认证制度。GMP是人类科技进步和管理科学发展的必然产物，它是适应保证药品生产质量管理的需要而产生的。GMP起源于国外，是重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。美国在1906年制定了第一个食品和药品管理法，1935年到1937年美国用二硝基酚减肥引起白内障、骨髓抑制死亡177人，1937年美国的用二甘醇作溶剂的磺胺酏剂事件造成107人死亡，1938年美国对原食品和药品法进行了修正，改为《食品、药品和化妆品法》，增加了一些禁令，强调了食品和药品的安全性。1956年至1962年原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种用于妊娠反应的药物---反应停，实际上是一种100%的致畸胎药。该药出售后的6年间，先后在德国、澳大利亚、加拿大等28个国家，发现严重畸形胎儿12000余例，目前尚有数千人存活，给社会造成了极大的负担。这次畸胎事件引起了世界公愤，迫使一些国家政府不得不加强对上市药品的管理。美国由于吸取了1938年磺胺酏剂事件的教训，当时的FDA在审查该药时发现缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，从而避免了此次灾难。但此次事件的严重后果在美国引起不安，并最终导致了国会对《食品、药品和化妆品法》的重大修改。美国国会于1963年颁布了世界上第一部GMP。在制药行业第一次以法律形式把药品的质量控制由单纯的质量检验，转移到质量检验和生产过程全方位的控制上来。1971年美国疾病控制中心报道有败血症流行，该病的流行与静脉注射药剂有关，截止到1971年3月6日美国发现150例败血症，1周后上升到350例，20多天后则达405人。FDA于1971年4月22日注销了静脉注射药剂，并开展了调查。FDA通过调查发现大部份生产和控制过程中的指标、数据不全，生产过程中所得出的数据不能作为支持产品质量和消毒的依据。因而有必要对实施的生产控制进行检验，看是否达到了目的，从而产生了GMP的验证理论。GMP验证的产生与发展，标志着药品GMP管理上了个台阶。GMP管理把控制的重心从成品检验转向生产过程的全面控制，其中一个突出事例是引入欧盟的GMP指南的“参数放行法”。所谓“参数放行法”是指最终灭菌产品可根据工艺运行的参数，特别是待灭菌品中污染菌检查的监控数据，灭菌程序赋予被灭菌产品的无菌保证值及有关记录来决定产品是否准予放行，无须对成品进行无菌检查。欧洲药典阐述了实施“参数放行法”的理由：对最终灭菌产品而言，表明整批产品在灭菌过程中均符合要求的依据和各种证据，比无菌检查的可靠性要好得多。取消最终灭菌产品的无菌检查，并不是降低了要求，而是提高了过程控制的要求，将控制重心前移，落实到生产过程中去。纵观GMP的发展，GMP的管理把控制的重心从以成品检验为主的质量把关转向生产过程的全面控制，引入并强化了动态管理。我国1998年的GMP明确规定药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程的复核情况，各生产工序检查记录，清场记录，中间产品质量检验结果，偏差处理，成品检验结果等符合要求，并有审核人员签字后方可放行。实施GMP的目的是为了使制药企业建立有效的运作质量体系，使企业的一切行为有规定，一切行为有监控，一切行为有记录，最大限度地降低人为差错，防止混淆和交叉污染，保证产品质量。药品包装用复合膜作为药品的辅料之一，对药品的产品质量有着重大的影响，因而应按药品的有关要求进行GMP管理。①必须符合GMP的将人为的差错控制在最低的限度的要求。为了达到将人为差错降到最低的目的，GMP要求制定详细的管理文件，做到一切有章可循，照章办事，有案可查。比如清洁，我国GMP(1998年修订)规定：清洁规程的内容应包括：清洁方法，程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点，清洁卫生检查及评价等。一个规程制定后，是否达到了预期目的，必须进行验证，验证是检查生产企业是否真正实施GMP的试金石，也是一面镜子，未经验证的GMP实施带有盲目性，缺乏依据，是不可靠的。所谓“验证”就是实施GMP的过程中能证明任何程序、生产过程、设备、物料或系统确实能达到预期结果的文件证明的一系列活动，或者说，验证是一个规定的程序，要求其建立一个有文件记录的确凿可靠的方案，能够提高很高的可信度，以保证一个特定的工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格和质量标准的产品。验证的要点是确定有多少个影响因素，哪些变量是重要的变量，以及这些变量的合格范围，进而对这些变量的连续控制（如图），只有这样，才能确保药品质量在“已验证过的”生产3x控制参数不合格最差条件验证合格范围最差条件不合格不合格合格范围运行控制范围质量指标/状态工艺过程中形成。验证控制参数-质量指标/状态示意图②药品包装用复合膜的生产质量管理必须符合GMP的防止污染和混杂的要求。污染的类型一般有：微生物、微粒(尘埃等)、外来物质(如花粉)。为了防止污染必须要有包括环境卫生、工艺卫生和人员卫生等方面的清洁卫生。洁净厂房是防止污染和混杂的最重要措施。许多研究已证明空气是污染物的携带者和传播者，空气净化系统的作用就是对环境质量的维持，是为药品及其相关产品的特殊需要而设计的。空气洁净度是指空气中可能造成损害的悬浮粒子(≥0.5µm)数量多少的程度。空气洁净度级别以每立方米空气中最大允许悬浮粒子来表示，含悬浮粒子数多则洁净度低，药包材生产洁净室(区)的空气洁净度划分为四个级别，见下表：洁净室(区)的空气洁净度级别表洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数换气次数≥0.5µm≥5µm浮游菌/立方米沉降菌/皿1003,500051垂直层流≥0.3米/秒水平层流≥0.4料/秒10,000350,0002,0001003≥20次/时100,0003,500,00020,00050010≥15次/时300,00010,500,00060,000-15≥12次/时注：所有洁净度级别的洁净室(区)还应满足：温度18-26℃，相对湿度45-65%，对室外静压10Pa，不同洁净级别或对非洁净区的静压5Pa，主要工作室的照度为300Lx，其它地方的照度≥150Lx，噪声应小于75dB。从表中可以看出作为医药工业的洁净室不仅仅限于非生命粒子的悬浮粒子，而且包括有生命的悬浮粒子(细菌)，同时也不仅限于悬浮粒子，“洁净”是一个对换气次数、静压差、温度、湿度、照度等都有要求的综合体。悬浮粒子和微生物主要影响产品的纯度，交叉污染和无菌程度；温度和相对湿度主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件，以及操作舒适度带来的对产品质量的影响；换气次数影响洁净度和人员舒适度；静压差影响洁净度。按《药品生产质量管理规范(1998)》附录的规定，直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序洁净度级别应与其药品生产环境相同。对于非最终灭菌口服液体药品的暴露工序，深部组织创伤外用，眼用药品的暴露工序，除直肠用药外的腔道用药的暴露工的最低生产环境要求十万级，对于最终灭菌口服液体药品的暴露工序，口服固体药品的暴露工序，表皮外用药品暴露工序，直肠用药的暴露工序的最