第六章人类染色体和染色体病OK

第六章人类染色体和染色体病第一节人类染色体第二节染色体畸变第三节染色体病第一节人类染色体一、人类染色体的特征和类型染色体的形态、结构特征在细胞周期中，以细胞分裂中期最为典型，称为中期染色体。如何获得中期染色体?细胞培养与染色体制备正常人外周血或细胞RPMI1640培养基+15%小牛血清=5ml370C，培养68hr加秋水仙素，培养2～4hr（抑制细胞分裂）收集细胞离心，去上清液（1000rpm/10min）低渗处理，0.075MKCI，370C，25min预固定，甲醇：冰醋酸=3：1离心，去上清液（1000rpm/10min）重复固定三次制片，染色，观察，染色体分析每一个中期染色体均由两条染色单体构成，每一条染色单体由一个DNA分子螺旋而成。两条染色单体互称为姐妹染色单体。两条染色单体通过一个着丝粒彼此连接。着丝粒将染色体分为两臂，长臂（q）和短臂（p）。人类染色体形态中央着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的1/2处。亚中着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的5/8处近端着丝粒染色体,着丝粒位于染色体的7/8处二、人类的正常核型核型（Karyotype）将一个体细胞中全套染色体按一定方式排列起来，构成图像。根据人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN），依据染色体的形态、大小和着丝粒的位置，将染色体分为七组：核型（Karyotype）分析组别染色体编号大小着丝粒位置A1～3最大中、亚中B4、5大亚中C6～12+X中亚中D13～15中近端E16～18较小中、亚中F19、20小中G21、22+Y，最小近端核型的描述染色体总数，性染色体正常男性46，XY正常女性46，XX46,XY46,XX2、染色体显带染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带（Banding）。这种带对每一条染色体来说都是独特的，可以区分和确认每一条染色体。显带方法：G-显带：是最常用的方法。标本经胰蛋白酶处理后，应用Giemsa染色，镜检、分析,显示深染和浅染相间的带纹。R-banding反G带，因其恰好与G带着色深浅相反除G显带、R-显带外还有：Q-显带：荧光显带，同G显带带纹。T-显带：末端显带，C-显带：着丝粒显带。新技术的应用使人们能够观察到前中期染色体，比中期染色体更伸展，这样观察的分辨率更高，可显示550~850条带，即高分辨染色体。显带染色体识别G-banging界标、区和带如：2p13常规G-banding使每个单倍体（24条染色体）都可以显示350～550条带，每条带大约代表5x106～10x106bp的DNA。每个基因长度不等，从102bp（a珠蛋白基因）～2x106bp（抗肌萎缩蛋白基因）。估计平均每3000bp为一个基因，每条染色体可能代表几个或几百个基因G显带深染带富含AT，富含长分散DNA序列，是DNA的重复区域，不编码表达基因，G显带浅带，富含GC，含有许多转录基因。这种DNA在间期核中呈现较为伸展的状态。除了转录基因之外，它含有短分散DNA序列。包括Alu序列。染色体上大多数断裂点和重排被认为是发生在浅染带。新技术的应用使人们能够观察到前中期染色体，比中期染色体更伸展，这样观察的分辨率更高，可显示550-850条带，即高分辨染色体。第二节、染色体畸变染色体畸变（chromosomeaberration）在某些内部或外界因素的影响下，染色体数目和结构可能发生改变，这种改变称为染色体畸变。（一）染色体数目异常(numericalabnormality)细胞内整个染色体组或整条染色体数量上的增减称为染色体数目异常。1、分类：（1）整倍体异常（2）非整倍体异常整倍体异常（euploid）细胞内整个染色体组数目的增加或减少，形成整倍性的改变。①单倍体（n）：见于正常成熟配子（精子和卵子）②多倍体（n≥3n）：见于自然流产的胎儿中，是人类自然流产的重要原因。非整倍体异常指体细胞中个别染色体数目增加或减少了一条或几条，为最常见的染色体异常。①亚二倍体:在2n基础上减少一条或数条染色体。（单体型2n-1）②超二倍体:比二倍体（2n）多一条或数条染色体。（三体型2n+1或多体型2n+n）2、染色体数目异常的机理（1）整倍体异常三倍体形成的原因：①双雄受精(diandry)②双雌受精(digyny)四倍体形成的原因：①核内复制(endoreduplication)②核内有丝分裂(endomitosis)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX双雄受精69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X双雌受精（2）非整倍体异常①染色体不分离②染色体丢失染色体不分离有丝分裂或减数分裂时，如果一对姐妹染色单体或同源染色体彼此没有分离，而是同时进入一个子细胞，称为不分离(nondisjunction)。有丝分裂不分离(mitoticnon-disjunction)是指发生在受精卵或体细胞有丝分裂过程中的姐妹染色单体不分离，即可形成嵌合体(mosaic)。减数分裂不分离染色体丢失又叫染色体分裂后期延滞。在细胞分裂时，由于纺锤丝或着丝粒功能障碍或染色体行动迟缓，使某条染色体在分裂后末期未能随其它染色体一起进入任何一个子细胞而滞留于细胞质直到分解消失，从而导致某一个子细胞中少了一条染色体，称染色体丢失(chromosomelose)。464646464546后期迟滞所致染色体遗失与嵌合体形成图解4545464647454646有丝分裂不分离与嵌合体形成图解嵌合体（mosaic）：一个个体存在两种或两种以上染色体数目不同的细胞群。3、嵌合体及其发生的机理（1）嵌合体的概念含有两种或两种以上不同核型细胞系的个体，称为嵌合体（mosaic）。例：46,XX/47,XXY;45,X/46,XX。（2）发生机理①有丝分裂不分离②染色体丢失（二）染色体结构畸变(constructabnormality)染色体结构畸变：指染色体部分片段的缺失、重复或重排。实质上是指染色体上遗传物质的增减或位置改变。染色体结构畸变的根本原因：染色体断裂（breakage）及断裂后的重排。染色体结构畸变的类型缺失（deletion，del）重复（duplication，dup）倒位（inversion，inv）易位（translocation，t）1.缺失(deletion，del)末端缺失(terminaldeletion)中间缺失(interstitialdeletion)1234567512346712345672.重复(duplication，dup)一条染色体上某一相同节段具有两份或两份以上称为重复。它往往是两同源染色体之间的染色体片断不等交换的结果。3.倒位(inversion，inv)指一条染色体同时发生两次断裂，其断片位置发生颠倒后再重接，分臂内倒位和臂间倒位。1234567123456765臂内倒位（paracentricinversion）123456712345671243567臂间倒位（pericentricinversion）4.易位(translocation，t)指两条非同源染色体同时发生断裂后，其断片发生交换。分为相互易位和罗伯逊易位。平衡易位：相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减。相互易位RAB1234567RAB12345677B相互易位（reciprocaltranslocation）罗伯逊易位RAB123RRAB123RRRABBA罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation）5.环状染色体(ringchromosome，r)环状染色体（ringchromosome，r）6.等臂染色体(isochromosome，i)ppqq等臂染色体（isochromosome,I）ppqq着丝点横裂ppqq7.双着丝粒染色体(dicentricchromosome，dic)双着丝粒染色体(dicentricchromosome,dic)8.插入（insertion,ins）RAB1234567RAB1234567B567123456712345671234567123456712345675123467插入（insertion,ins）第三节、染色体病染色体病：是指由于染色体数目异常或结构畸变所导致的疾病。1、常染色体异常综合征是指第1～22号常染色体数目或结构异常所引起的疾病。临床症状包括：智力低下、生长发育迟缓及特征性异常体征等。（1）先天愚型（2）5p－综合征（1）先天愚型先天愚型又称作21三体综合征、Down综合征，是人类中最常见的一种染色体病。新生儿中的发病率为1/800～1/600。约50%的患者有先天性心脏病。患者寿命较短，50％的患儿在5岁以前死亡，平均寿命16.2岁。核型特征21三体型（约占92.5%）核型：47，XX（XY），+21原因：父母之一配子发生时减数分裂过程中出现不分离的结果，大多数是母亲卵子形成过程中发生了21号染色体不分离（95%）；父亲精子形成中发生21不分离而致该病约占5%。其发病率随母亲年龄增高而增大。21三体型易位型（约占5%）核型：46，XX（XY），-14，+t（14；21）（p11；q11）原因：由于新的突变形成；亲代遗传而来，即患者的双亲之一是平衡易位携带者。平衡易位携带者的核型为45，XX（XY），-14，-21,+t(14；21)（p11；q11）嵌合型（约占2.5%）核型：46，XX（XY）/47，XX（XY），+21原因：正常的受精卵在胚胎发育早期的卵裂过程中，发生21号染色体的不分离，形成46/47/45细胞系的嵌合体。（2）5p－综合征又称猫叫综合征。发病率及临床特征：该病的群体发病率约1/50000猫叫样哭声，随年龄增长而消失智力发育迟缓，满月脸眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮腭弓高，下颌小先天性心脏病(50％)核型：46，XX（XY），del（5）（p15）主要发病原因：5号染色体短臂部分缺失，缺失的片段大小不一，但均包括5p14或5p15，说明5p14或5p15是本病发生的关键片段。2、性染色体异常综合征人类性染色体即X或Y染色体发生数目或结构异常所引起的疾病。共有的临床特点：性发育不全或两性畸形，智力低下等。（1）Klinefelter综合征先也称先天性睾丸发育不全症或小睾丸症，1943年由Klinefelter首次描述。核型：47,XXY少数46,XY/47,XXY病因：亲代减数分裂时发生了性染色体不分离，染色体不分离大多发生在减Ⅰ；约60%由母方、40%由父方染色体不分离造成。（2）Turner综合征先天性卵巢发育不全综合症。是Turner在1936年首先描述的。核型：45,X少数45,X/46,XX原因：父亲精子发生过程的减数过程中出现XY染色体不分离，形成异常精子（24，XY和22，O），22，O精子同23，X卵细胞结合后形成核型为45，X的个体。（3）XYY综合征1961年Sandburg首次报道，发病率为1/900，核型为47,XYY，发病原因为父亲减数分裂产生了Y染色体不分离。临床表现：表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。具有攻击倾向和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。（4）多X综合征Jacob首先发现一例47,XXX女性，称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。临床表现：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低。X染色体越多智力越低，畸形也越重。