第六章还原反应-药物合成反应

OrganicReactionsforDrugSynthesis第六章还原反应ReductionReactionOrganicReactionsforDrugSynthesis定义：在化学反应中，使有机物分子中碳原子总的氧化态降低的反应称为还原反应。简言之，增加氢或减少氧。概述OrganicReactionsforDrugSynthesis概述HNNHHCNH2O多相催化氢化（d轨道Co,Rh,Pd,Pt…)H2↑均相催化氢化（将催化剂变为络合物）两相H2↑/液相TTC转移氢化（采用有机氢源H2NNH2·H2O）催化氢化无机还原剂KBH4NaBH4有机还原剂化学还原分类生物还原反应NH2COCHOHCCCHCHOH意义：NO2OrganicReactionsforDrugSynthesis本章主要内容第一节不饱和烃的还原第二节羰基（酮、醛）的还原反应第三节羧酸及其衍生物的还原第四节含氮化合物的还原反应第五节氢解反应OrganicReactionsforDrugSynthesis第一节不饱和烃的还原一炔、烯烃的还原1、多相催化氢化法（催化剂Ni,Pd,Pt）反应历程吸附：物理吸附(催化剂表面)化学吸附(化学键-活性中心)反应：作用物在催化剂表面化学反应解析：产物从催化剂表面解析扩散：产物分子向介质扩散OrganicReactionsforDrugSynthesis•①镍为催化剂:•Raney镍，载体镍，还原镍等特点：价廉易得，还原范围广Raney镍(活性镍)：多孔海绵状骨架结构的金属微粒(比表面积大)OrganicReactionsforDrugSynthesis②钯(Pd)为催化剂PdCl2+H2Pd↓+HClPd(黑色粉末)PdCl2+HCHO+NaOHPd↓+HCOONa+NaCl+H2O钯黑载体钯：加入载体（活性炭、CaCO3、BaSO4、硅藻土、Al2O3)增大比表面，增大活性钯C（Pd/C)Lindlar(林德拉）催化剂Pd/BaSO4/喹啉炔烯Lindlar载体：为增大催化剂的表面在催化剂制备中加入的多孔物质OrganicReactionsforDrugSynthesis③铂（Pt）为催化剂铂载体铂Na2PtCl6+2HCl+6NaOHPt+2HCOONa+6NaCl+4H2OH2PtCl6+NaBH4PtPtO2Adams(NH4)2PtCl6+4NaNO3PtO2+4NaCl+2NH4Cl+4NO2+O2亚当斯催化剂OrganicReactionsforDrugSynthesis亚当斯1889年生于美国波士顿，1908年毕业于哈佛大学，曾在柏林Ｅ·费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后一生的事业奠定了基础，使他成长为美国化学界最有代表性的人物之一。1913年回国后，亚当斯先在哈佛大学任讲师，主要研究课题是有机合成，他合成了许多药物，如丁卡因就是由他首次合成的。还有他合成的催化剂，后来成为实验室中最常用的一种催化剂，人们将其称为亚当斯催化剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究，并取得很多成果。此外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出了很大贡献，他一生发表了405篇文章。美国亚当斯化学奖RogerAdamsAwardinOrganicchemistry创办时间:1959年.世界最有成就的一些有机化学家、诺贝尔奖金获得者都曾获得过亚当斯奖。如1965年获诺贝尔化学奖金的美国人伍德沃德、1969年获诺贝尔奖金的英国人巴顿等。OrganicReactionsforDrugSynthesisa催化剂：活性高稳定性不易中毒,再生用量NiPd/CPt10%～15%被催化物质质量1%～5%被催化物质质量0.5%～1%被催化物质质量多相氢化因素:毒剂：由于引入少量杂质使催化剂的活性不可逆地大大降低，甚至完全丧失，此现象称催化剂中毒，使催化剂中毒的物质称毒剂。抑制剂：引入少量物质使催化剂活性在某一方面受到抑制，但经过适当的处理之后可以恢复，则称为阻化，使催化剂阻化的物质称为抑制剂。OrganicReactionsforDrugSynthesisb氢压收率高压:低压:(磁搅拌)常压:(摆床)400atm4atm1atm(磁搅拌)CCCCCH2CH2H2/Pt1kg/cm2H2/Pt2kg/cm2OrganicReactionsforDrugSynthesisc.溶剂及介质的酸碱度a)有机胺或含氮芳杂环的氢化，通常选用HAC为溶剂，能够防止催化剂中毒Ni：中性或弱碱性介质Pd,Pt：中性或弱酸性介质EtOHH2OOOAcOH效果最好OrganicReactionsforDrugSynthesisb)介质的酸碱度，不仅影响反应的速度和选择性，而且影响产物的立体构型HOH2,Pd/C1atm,25℃HOH+HOH乙醇乙醇+10%HCl53%93%47%7%OrganicReactionsforDrugSynthesisAcOOPd/CaCO3,H21atm,45℃AcOOH立体化学特征：顺式加成，并且是从位阻较小的一面去进行加成。OrganicReactionsforDrugSynthesis2均相催化反应：(Ph3P)3RhCl,TTC(氯化(三苯瞵)合铑)、(Ph3P)3RuCl，采用苯、EtOH或丙酮作溶剂末端双键易氢化单取代＞双取代＞三取代＞四取代OHOHH2/TTCPhHRT90%易氢化末端双键SCH2CH=CH2SCH2CH2CH3H2TTCS使催化剂中毒TTC本身就是络合物不会使催化剂中毒OrganicReactionsforDrugSynthesis二芳烃的还原反应1催化氢化(高压高温条件下）RRH2/Ni300Kg/cm2140℃H2/Ni100Kg/cm2200℃COOHNH2COOHNH2H2,Rh/C5Kg/cm2CH3H3COHCH3H3COPd-C/H2OrganicReactionsforDrugSynthesis2Birch反应（伯奇还原）芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异丙醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的1，4-环己二烯化合物。BirchLiKNa（液NH3）OrganicReactionsforDrugSynthesis苯环上供电子基取代(-OCH3,-N(CH3)2),-R等主要生成1-取代基-1,4-二氢化苯类。苯环上吸电子基取代(-COONa等)，主要生成1-取代基-2,5-二氢化苯类。COONaLi,NH3,EtOHHCOONaHHH++Et2OOOCH3OCH3Li,NH3,EtOHOCH320%80%OrganicReactionsforDrugSynthesis第二节醛、酮的还原反应一还原成烃的反应COCH2Zn-Hg/ZnHCl1Clemmensen还原（酸性条件下反应)HgCl2+HCl+ZnZn-HgZn-Hg活性＞Zn醛酮还原：最适合芳香-脂肪混酮的还原；芳环上连有羟基、甲氧基对反应有利OrganicReactionsforDrugSynthesisH3CHCOHCOOEtHClHg-ZnHClHg-Znα-酮酸酯只能被还原为-HOβ-酮酸酯能很好的被还原CH3COCOOEtCH3COCH2COOEtCH3CH2CH2COOEt对比COCH2CH2COOHCH2CH2CH2COOHHClHg-Zn羧基不被还原CHH3CH2CH2CH2CH3COCHCPhCCCOCH3PhHCCHCH2CH3HClHg-ZnHClHg-Znα,β-不饱和醛酮同时被还原※可还原双键，包括非羰基双键；炔键还原为烯键OrganicReactionsforDrugSynthesis2黄鸣龙还原（碱性条件下还原）RCROH2NNH2RCH2R+B△+N2RCRNNH2TEGorDEG(三甘醇、二甘醇）120℃（蒸出H2O)RCH2R200℃KOH△65～90%OrganicReactionsforDrugSynthesisNHONHNH2NH2/KOH△85%OCCH24COOHCH24COOHH2CCH24COOH(K)CH24COOH(K)NH2NH2/KOH△OrganicReactionsforDrugSynthesisOAcOOHAcOH2NNH2/KOH△OBrHHBrH2NNH2/KOH△COO的α位有离去基团-X,-OH,,消除反应后得不饱和化合物OrganicReactionsforDrugSynthesis二还原成醇的反应RCRO'RCHROH'[H]RCRO'+AlH4RCRO'H-AlH3RCROAlH3'HRCROH'HH2O1金属复氢化合物还原剂LiAlH4KBH4(1)LiAlH4为还原剂OrganicReactionsforDrugSynthesisCCCX特点：①还原能力强,除外，都被还原，选择性弱，②稳定性差，遇水、醇，-SH化合物分解,所以用无水醚为试剂CHOCH2OHLiAlH4Et2OOCOCHCHCOHOHLiAlH4Et2OOrganicReactionsforDrugSynthesisCHCHCHOLiAlH4Et2O,-10℃CHCHCH2OHCH2CH2CH2OH1/4过量LiAlH4Et2O,25℃OrganicReactionsforDrugSynthesis（2）KBH4NaBH4LiBH4机理:COHBHHHCHOB机理与用LiAlH4相同特点：RCRO'H①活性较LiAlH4差,一般只能还原但选择性好②使用条件:在H2O、ROH中使用，与LiAlH4正相反OrganicReactionsforDrugSynthesis例CHONO2CH2OHNO2NaBH4CH3OHOCOOEtOHCOOEtNaBH4H2O酯羰基不被还原（LiAlH4能还原酯羰基）OOOHO1/4当量NaBH4EtOH饱和醛酮的活性大于α,β-不饱和醛酮OrganicReactionsforDrugSynthesis2异丙醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-Verley）米尔魏因-庞多夫-韦莱RCHO+CH3CH2OHRCH2OH+CH3CHO(i-PrO)3Aloppenauer特点：①可逆反应，增加异丙醇铝的用量，收率提高②醛用（EtO）3Al;酮用（i-PrO）3Al③反应有选择性，还原-CHO,orCOOrganicReactionsforDrugSynthesis影响反应的因素：1.本反应为可逆反应：增大还原剂量及蒸去丙酮，有利反应，(酮：醇铝不小于1:3)2.加入一定量AlCl3，提高反应速度和收率3.1,3-二酮，b-酮醇等易烯醇化的羰基化合物，或含有酚性羟基，羧基等酸性基团的羰基化合物，其羟基或羧基易与异丙醇铝成铝盐，抑制反应，一般不采用本法还原。4.异丙醇铝具碱性，可催化某些活性亚甲基或a-活性氢的羰基化合物发生分子间的缩合副反应。OrganicReactionsforDrugSynthesisO2NCCHOCH2OHNHAcO2NCHCOHCH2OHNHAc（i-PrO）3Ali-PrOH＊氯霉素PhCHCHCHOPhCHCHCH2OHAl(OEt)3EtOH还原有选择性OrganicReactionsforDrugSynthesis三羰基化合物的双分子还原偶联反应2C6H5CHO(CH3)3SiCl/MgC6H5CHCHC6H5OSi(CH3)3OSi(CH3)3H2OC6H5CHCHC6H5OHOH2C6H5CHOTiCl4-Zn/THFC6H5CHCHC6H5OHOHOrganicReactionsforDrugSynthesis第三节羧酸及其衍生物的还原一酰氯的还原1Rosenmund罗森蒙德反应：催化氢化选择性还原得到醛的反应酰氯用受过硫－喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原，生成相应的醛：RCClORCHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯NO2ClOCNO2CHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯PhHCCHCOClPhHCCHCHOH2/Pd-Ba