蛋白质多肽药物口服给药的研究进展

青岛农业大学本科生课程论文论文题目蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展学生专业班级食品科学与工程08-02学生姓名（学号）王旸（20085253）指导教师肖军霞完成时间2011年12月18日2011年12月18日课程论文任务书学生姓名王旸指导教师肖军霞论文题目蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展论文内容（需明确列出研究的问题）：1、蛋白质多肽类药物口服生物利用度的影响因素2、蛋白质多肽类药物口服给药研究的一些新进展3、总结资料、数据、技术水平等方面的要求：1.查阅相关中文文献10篇以上，英文文献3篇以上。2.在收集资料时，要注意其真实性，以及数据要符合客观实际，不能够凭空捏造。3.不能完全照搬资料，要有自己的想法。能够结合自己所学过的专业知识进行分析。4.文章结构合理，语言简洁明了，符合科技论文综述要求。发出任务书日期2011.04.05完成论文日期2011.12.18教研室意见（签字）院（部）院长意见（签字）青岛农业大学本科生课程论文(科研训练)开题报告题目：蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展姓名：王旸学号：20085253年级：08级专业：食品科学与工程指导教师：姓名：肖军霞职称：副教授学科：食品质量与安全青岛农业大学2011年7月1日一、选题依据(拟开展研究项目的研究目的、意义等)研究目的：蛋白多肽类药物在现代疾病预防和治疗中作用日益突出，但是蛋白多肽类药物在消化道中易被破坏，口服生物利用度差，通过对蛋白多肽类药物口服给药的研究进展的了解，总结出现今其研究发展的层次，以便是蛋白多肽类药物口服给药的研究能够更上一层楼。研究意义：与传统小分子药物不同，要实现蛋白质多肽类药物口服递送的临床应用，必须依靠一些较为复杂的制剂学工艺和手段。通过对蛋白多肽类药物口服给药的研究的了解，学习现今的技术，并期望能在将来进行更深一步的研究。二、文献综述内容(在充分收集研究主题相关资料的基础上，分析国内外研究现状，提出问题，找到研究主题的切入点，附主要参考文献)目前的研究方向主要集中在两点：一是对肽类药物本身进行改良、修饰、包埋，以改变其理化性质；二是改变药物吸收部位的局部环境，如使用酶抑制剂、吸收促进剂等。以此为基础涌现出了许多新型辅料、修饰技术及制剂技术。然而，对药物的修饰或体内环境的改变，对机体正常生理功能的影响还有待进一步的研究。附：主要参考文献[1]Comez-OreilanaLStrategiestoimproveoraldrugbioavailability[J]．ExpertOpinDrudsDeliv，2005，2(3)：419-433．[2]张强，叶国庆，李晔，等.药学学报，1999；34(4):308[3]梁蓉梅，曾仁杰，姜云平，等.药学实践杂志,2000；18(1):10[4]洪诤，王浴生，刘友萍，等.四川生理科学杂志，1998；20(4):39[5]易以木，杨唐玉，潘卫民.同济医科大学学报，1999；28(3):244[6]刘栋，张秀珍，叶民，等.中国生化药物杂志，1998；19(1):6[7]王效义，王云玲，李广善，等.中国生化药物杂志，2000；21(1):30[8]顾宜.国外医学·药学分册，1994；26(2):123[9]傅崇东，徐惠南.国外医药·合成药、生化药、制剂分册，1999；20(2):121[10]WerleM，Bemkop-SchnurehA．Strategiestoimproveplasmahalflifetimeofpeptideandproteindrugs[J]．AminoAcids，2006；30(4)：351-367．[11]吴剑英，徐冠南.普外基础与临床杂志，1996；3(2):779[12]SMEnright,RSrinivasa,MCBellamy,etal.BrJSurg,1998；85(5):673[13]陈吉祥.提高蛋白质类药物口服生物利用度方法［I］.中国医药工业杂志，1996；27（1）：38-42三、研究方案(主要研究内容、目标、研究方法等)先上网查阅关于蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展的相关内容，然后进行各种研究进展之间的对比，并分析其中的相同点和不同点，并总结对于蛋白质多肽类药物口服给药的研究成果。通过在图书馆查阅资料和上网浏览数据库的大量资料，然后在老师的耐心指导下，进行分析整理，最后完成论文。四、进程计划(各研究环节的时间安排、实施进度、完成程度等)2011.3.9－2011.4.5：收集资料，选题；2011.4.6－2011.7.1：写开题报告；2011.7.2－2011.12.18：综合整理资料，撰写综述。五、导师评语签字：年月日蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展（王旸食品科学与工程08级02班20085253）山东省青岛农业大学食品科学与工程学院，山东青岛，266109摘要：本文综述了近年来蛋白质多肽类药物口服给药的研究进展。蛋白质多肽类药物口服给药的研究对现代疾病的预防和治疗至关重要。由于蛋白质多肽类药物在消化道内易被破坏，市售蛋白质多肽类药物主要以注射为主。但是频繁的注射会给病患带来极大的痛苦，因此口服成为了研究的焦点。大量研究证明，运用结构修饰、应用吸收促进剂、酶抑制剂、制备新型载药等方法，可以提高蛋白质多肽类药物在肠道内的稳定性，并提高其口服生物利用度，使蛋白质多肽类药物口服给药展现出更美好的前景。关键词：蛋白质多肽类药物；口服给药；研究进展Theresearchofproteinpeptidedrugsfororaladministration(Qingdao,ShandongAgriculturalUniversity,FoodScienceandEngineering；Qingdao，Shandong；266109)Abstract:Thispaperreviewsrecentoraladministrationofpeptidedrugsresearch.Proteinprptidedrugsfororaladministrationstudyofmoderndiseasepreventionandtreatmentisessential.Astheproteinpeptidedrugssusceptibletodamageinthedigestivetract,commerciallyavailableprotein-basedpeptidedrugsmainlyinjected.However,patientswithfrequentinjectionswillbringgreatpain,sooralasaresearchfocus.Numberousstudieshavedemonstratedtheuseofstructuralmodification,theapplicationofabsorptionenhancers,enzymeinhibitors,suchaspreparationofnewdrugdeliverymethods,theproteinpeptidedrugsincreasethestabilityintheintestineandincreaseitsoralbioavailability,proteinpeptidedrugsoraladministrationshowamorepromisingfuture.Keywords:Proteinpeptidedrugs;Oraladministration;Researrch随着生物技术的飞速发展，蛋白质多肽类药物正成为治疗众多疾病的理想选择。这是因为蛋白质多肽类药物的副作用比较小，活性却很强，而且具有标本兼治的功效。蛋白多肽类药物目前已有个别品种实现了口服给药，如口服干扰素、脑蛋白水解物等。但是它难以透过生物膜，并且体内外稳定性差、生物利用度低，一般只能注射给药。然而口服给药易被患者接受，所以这成为了蛋白质多肽类药物非注射型剂的主要发展方向。与传统小分子药物不同，要实现蛋白质多肽类药物口服递送的临床应用，必须依靠一些较为复杂的制剂学工艺和手段。目前人们把研究重点放在克服口服生物利用度低及延长药物作用时间这两个障碍上。1蛋白质多肽类药物口服生物利用度的影响因素1.1胃肠道粘膜的低渗透性人体肠黏膜孔径与小鼠接近，约为0.4nm，只有氨基酸、二肽和三肽能穿过肠壁，而大部分多肽分子量较大，脂溶性差，因此不利于透过生物膜进入血液循环。还有人提出多肽在穿透肠黏膜过程中的氧化代谢作用以及结合在肠黏膜上的化合物对其吸收也有一定影响。1.2胃酸和胃肠道酶的降解作用胃酸的pH在1~2.5左右，用餐后有所提高，许多肽类药物在这种环境下其生物活性易丧失，而胃蛋白酶在此pH条件下消化能力最强。蛋白质多肽类药物口服后，首先被胃液中的胃蛋白酶降解成氨基酸序列较短的肽，进入肠道后进一步被胰蛋白酶、弹性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧基肽蛋白酶A等多种酶降解成小分子氨基酸，使得生物活性消失。1.3首过效应和吸收部位肝脏是最重要的药物代谢器官，肠道的刷状缘、肠内皮细胞溶酶体也同样参与首过效应。胆汁内容物也有一定的作用，包括氧化、脱烷基化、水解还原等。此外，胃肠道表面黏液层和不流动水层的机械屏障作用以及多肽本身的化学和构象不稳定问题都是导致蛋白质多肽类药物口服生物利用度低的原因。2蛋白多肽类药物口服给药研究的一些新进展对多肽类药物口服制剂的研究，是从多个角度试图突破消化道的屏障，以期提高药物的生物利用度。方法包括：化学修饰、采用特殊给药系统、靶向给药、联合酶抑制剂和吸收促进剂等[1]。由于肽类在消化道中可能同时受到酶水解和渗透性的限制，影响因素复杂，单一的肽类促吸收策略收效甚微，因而肽类药物的口服吸收策略需要综合多方面因素予以制定。2.1化学修饰2.1.1前药策略前药是指母体药物的化学衍生物，在体内经化学反应或酶作用后具有药理学活性。典型的前药是对药物进行共价修饰，以改良药物的溶解性、稳定性、渗透性或延长生物半衰期，实现提高生物利用度的目的[1]。目前肽类的前药设计位点有：焦谷氨酰基、a-氨基酰胺部位、肽键、C-端氨基、酪氨酸酚基、N-端氨基等。常用的前药策略有：烯替换，羰基还原，D-氨基酸替换L-氨基酸，N-端或C-端的环化，去氢氨基酸替换，半胱氨酸二硫键桥连等[2]。这些策略可保护肽类免受消化道中肽链端解酶、蛋白水解酶等的破坏作用。然而此类前药的设计局限于结构修饰与少数基团的替换，对于大分子、结构复杂的肽类保护作用有限。此时可采用肽类骨架环化的策略，如：将多肽的C-端羧基与N-端氨基相连，以防肽链端解酶的水解[3]。2.1.2结构修饰PEG修饰是常用的一种肽类结构修饰方法，它可以改善肽类药物的药理学、生理学特性。PEG具有良好的特性，并且美国FDA批准其可作为安全的静注、口服、透皮辅料，因而肽类的PEG修饰具有良好的应用前景。PEG修饰最初是将PEG以共价键形式不可逆地与多肽类药物结合。Chea[4]等人制备了生物素-胰高血糖样肽-1(DB-GLP-1)和生物素-PEG-胰高血糖素样肽-1(DBP-GLP-1)，与普通胰高血糖素样肽-1(GLP-1)相比，其降糖能力(以AUC面积计)分别提高了14.9％和24.5％。目前的研究还将PEG结合于可水解或酶解的基团上，如酯类、碳酸盐、氨甲酸酯、腙类等。以此方法设计成PEG化的前药，可以降低总清除率，减少酶降解，减小免疫应答反应[5]。酯化或脂肪酸修饰的肽，脂溶性得到了改善。脂肪酸修饰可在水溶液中进行，并且能使母体药物在组织或血液中恢复多肽活性，这一方法称为“可逆水性酯化”(REAL)[6]。此法有效地促进了肽类在上皮细胞对药物的吸收，提高了其肠道的稳定性，延长了其在细胞质中的半衰期。REAL已成功地运用于降钙素等肽类药物的研究[6]。Wang[7]等以REAL法制备了亮脑啡肽衍生物，动物实验证明其在细胞质中保持稳定，且峰浓度及AUC比口服普通亮脑啡肽分别高出4.4倍和21倍。2.2制剂技术2.2.1吸收促进剂吸收促进剂是指那些组织损害