第十三章抗结核药抗真菌药抗病毒药

第十三章第三节抗结核药、第四节抗真菌药、第五节抗病毒药谁是结核病人？林徽因肖邦费雯丽李叔同济慈鲁迅结核病症状抗结核病药：结核病治疗进展20世纪30年代前：治疗结核病主要采取休息、增加营养提高抵抗力、多吸新鲜空气相结合的卫生营养疗法。由于缺乏有效的抗结核杆菌药，其治疗受到了根本性的限制，治愈率仅25%，死亡率位居所有疾病之首。30～50年代：以上述营养疗法为基础，用物理方法压缩肺组织促进病灶愈合，治愈率上升至40%左右。50年代后：随着链霉素、异烟肼、利福平等大量抗结核药的出现，化学疗法逐渐成为治疗结核病的主要手段，并且取得了前所未有的疗效。治愈率曾达90%，甚至100%。但近年来，由于多药耐药性结核杆菌的感染及治疗不规范等多种原因，使结核病疫情回升，范围变广，重新成为危害人类健康的严重传染病。抗ＴＢ药分类：结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种慢性传染病。根据临床应用及作用特点可分为两类：一线药：异烟肼利福平链霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇二线药：氨硫脲卷曲霉素对氨水杨酸乙硫异烟胺卡那霉素前者疗效较高、不良反应较少；后者毒性较大、疗效较差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。近年来，又开发研制出一些疗效好、毒副作用相对较轻的抗ＴＢ药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。1、异烟肼(INH,雷米封）抗菌机制抑制分枝杆菌细胞壁分枝菌酸合成，减弱结核杆菌的耐酸能力；抑制结核分枝杆菌膜磷脂的合成，改变膜通透性有杀菌和抑菌作用易产生耐药性，强调联合用药联合用药增强疗效，延缓耐药性的产生作用特点①高效、价廉②口服吸收好③分子量小，穿透力强④大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度⑤为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用临床应用各种类型的结核病——首选药单用早期、轻症结核病或预防给药联用其他类型的结核病不良反应与防治长期应用有①外周神经炎和中枢神经系统症状INH致VitB6缺乏→GABA↓→CNS兴奋症状慢乙酰化多见，用VitB6少量预防②肝损害乙酰化产物—单乙酰异烟肼（肝毒物）快乙酰化多见，定期复查肝功能2、利福平抗菌谱：广谱分枝杆菌、多数G+、G-菌、病毒、衣原体，为抑菌和杀菌药作用机制：抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。耐药性：RNA多聚酶亚单位（靶位）突变体内过程口服吸收快、完全，食物或PAS同服可减少吸（同服需间隔8——12小时）穿透力强，体内分布广经乙酰化代谢，与INH有协同作用肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢主要从胆汁排泄分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色临床应用各种类型结核病联用麻风病耐药金葡菌等敏感菌引起感染脑膜炎球菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎胆道感染眼药水治疗砂眼、结膜炎等不良反应胃肠刺激反应较常见肝损害少数人出现，用药期间要定期检查肝功能与异烟肼合用时发生率增加过敏反应致畸胎作用孕期禁用其代谢产物为砖红色，故可使粪、尿、泪、痰、汗液呈红色，应告知病人，以免病人惊恐乙胺丁醇(ethambutal)抗菌机制对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成耐药性不易产生耐药性主要与异烟肼、利福平合用不良反应较少长期—球后视神经炎，与剂量有关每日15mg/kg,发生率低定期作眼科检查链霉素(streptomycin)特点：发现最早穿透力弱（脑脊液和细胞内浓度低）易产生耐药性耳毒性强调联合用药，尤其结核病急性期。对早期浸润性肺结核疗效较好吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)特点：口服吸收迅速酸性环境中作用增强，能在细胞内有效杀死结核杆菌易产生耐药性长期大量应用有肝毒性，联合用药参与短程疗法，不良反应明显减少用药原则早期用药多渗出性反应结核菌代谢旺盛联合用药提高疗效、降低毒性、延缓耐药性一般：二联异烟肼+利福平（肝毒性）严重：三联异烟肼+链霉素+吡嗪酰胺坚持全疗程规律用药以往主张治疗阶段3-6月强效药联合控制症状巩固阶段1-1.5年联用或单用延缓复发现在主张短程疗法（强化疗法）6月如2HRZ/4HR方案治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高全程督导此督导治疗原则为WHO所提出，是目前控制结核病的首要策略，全程治疗期间，即患者的病情诊断、用药、复查等均应在医生指导下进行，以确保治疗规范第四节抗真菌药真菌分类与药物各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎灰黄霉素(griseofulvin)作用机制渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干扰真菌核酸合成，阻止癣菌继续侵入，对各类癣菌有抑制作用给药途径口服有效，外用无效不良反应多、轻，与青霉素部分交叉过敏为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用抗生素类两性霉素B(amphotericinB)药理作用多烯类，对深部真菌有强大抑制作用首选治疗深部真菌感染作用机制选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用口服用于肠道真菌感染注射用于全身真菌感染不良反应毒性较大①急性毒性反应②肾损害③血液系统毒性反应④心血管系统毒性反应中枢神经系统反应防治措施①先给解热镇痛药和抗组胺药，同时给皮质激素②补钾③定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图④肝肾功能不良者慎用新剂型两性霉素B脂质复合体两性霉素B脂质分散体两性霉素B脂质体制霉菌素(nystatin)作用机制多烯类，作用及机制同两性霉素B对各类真菌均有抑制作用对阴道滴虫有抑制作用不良反应毒性较两性霉素B更大，不能注射。临床用途口服或局部给药口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及阴道霉菌病唑类药物包括咪唑类和三唑类①咪唑类(imdazole)克霉唑(clotrimazole)咪康唑(miconazole)酮康唑(ketoconazole)②三唑类(triazole)氟康唑(fluconazole)伊曲康唑(itraconazole)唑类抗真菌药均为人工合成广谱抗真菌药，对浅部真菌和深部真菌感染均有效前者如克霉唑、酮康唑等，主要作为局部用药；后者如氟康唑、伊曲康唑等，均可口服给药治疗全身真菌感染。抗菌机制：是通过抑制真菌依赖细胞色素P450的14-α-去甲基酶而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜通透性增加，胞内重要物质外漏，造成真菌死亡。特比萘芬(terbinafine)作用机制选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇合成癣菌—杀菌作用念珠菌—抑菌临床应用主要用于浅部真菌病其他类抗真菌药氟胞嘧啶(flucytosine)作用机制转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶干扰DNA合成。临床应用与两性霉素B联合用药治疗深部真菌感染有骨髓抑制作用第五节抗病毒药抗病毒药病毒是一种结构简单的微生物，不具有细胞结构，主要由DNA或RNA组成核心，外包以蛋白质外壳，需寄生于宿主细胞内，利用宿主细胞代谢系统进行增殖。病毒繁殖：吸附穿入和脱壳生物合成与组装成熟与释放药物通过干扰病毒吸附，阻止病毒穿入和脱壳，阻碍病毒在细胞内复制，抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力而发挥作用。为人工合成的嘌呤核苷类广谱抗疱疹病毒药。作用：抑制DNA多聚酶，阻止病毒DNA合成几乎不影响正常细胞。对疱疹病毒作用强，对单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒的选择性高；对EB病毒和乙型肝炎病毒也有一定作用；对牛痘病毒和RNA病毒无效。临床应用：单纯疱疹病毒感染的首选药局部应用治疗角膜炎、带状疱疹、皮肤粘膜感染；口服或静脉给药用于生殖器疱疹、疱疹病毒性脑炎、乙型肝炎不良反应：皮疹、恶心、厌食等。静脉给药可碘苷属于碘化胸腺嘧啶衍生物，作用：竞争性抑制DNA合成酶抑制DNA病毒生长。对RNA病毒无效。对单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒有较强抑制作用，由于同时作用于宿主细胞的DNA，故全身用药毒性大，临床应用：仅限于短期局部用药，治疗急性单纯疱疹病毒性角膜炎、结膜炎。不良反应：可引起脱发和骨髓抑制，且有致畸和利巴韦林作用：为广谱抗病毒药，敏感的DNA病毒有腺病毒、疱疹病毒、痘病毒等；敏感的RNA病毒有呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、麻疹病毒、鼻病毒、流行性出血热病毒等。对肝炎病毒也有抑制作用。应用：主要用于甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒肺炎及支气管炎、小儿腺病毒肺炎、麻疹、带状疱疹、单纯疱疹病毒角膜炎、流行性出血热及甲型、丙型肝炎。不良反应：口服有消化道反应，大剂量应用损害心脏。孕妇禁用。齐多夫定作用：以假底物形式竞争HIV逆转录酶，进而抑制HIV复制，产生抗病毒作用。临床应用：为目前临床治疗爱滋病的首选药，口服或静脉给药，可减轻爱滋病及爱滋病相关综合征。爱滋病的治疗推荐联合用药疗法，又称鸡尾酒用药疗法，一般至少选择3个以上抗爱滋病药物合用，既可提高疗效，延缓耐药性产生，又可减轻药物的毒性反应。不良反应：喉痛、头痛、发热、无力、恶心等为多见，部分患者可见骨髓抑制，发生率与剂量和疗程有关。拉米夫定作用：是胞嘧啶核苷的类似物，其抗病毒机制是在宿主细胞内经磷酸化激活后，抑制病毒的逆转录酶，进而抑制病毒的DNA链延长。应用：单用易产生抗药性，主要与齐多夫定合用治疗艾滋病。对HIV包括对齐多夫定耐药的HIV及乙肝病毒（HBV）均有抗病毒活性。聚肌胞作用：为干扰素诱导剂，在体内能诱生干扰素而发挥广谱抗病毒、免疫调节和抗肿瘤作用。应用：局部外用可治疗单纯带状疱疹性皮肤感染和扁平苔癣；滴眼用于单纯疱疹性角膜炎；滴鼻用于预防流感。肌肉注射用于流行性出血热、乙型脑炎、病毒性肝炎。此外，也可用于鼻咽癌及妇科肿瘤。口服易被破坏，必须注射给药，但静脉给药毒性较大。不良反应：可有头痛、眩晕等，具有抗原性，偶见变态反应。孕妇禁用。思考题：１．比较阿昔洛韦与利巴韦林的作用与应用有什么不同？2．比较抗结核病药物异烟肼和利福平的抗菌谱、临床应用。3．抗结核病的用药原则是什么？4．治疗皮肤癣症应该哪些抗真菌药？5．比较灰黄酶素和两性霉素B在临床应用上有何不同？再见