血栓抽吸联合替罗非班对急性心肌梗死冠脉介入治疗中心肌灌注及胱抑素C的影响

血栓抽吸联合替罗非班对急性心肌梗死冠脉介入治疗中心肌灌注及胱抑素C的影响双鸭山煤炭总医院心内一科赵婕李辉王恒东周毅峦直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryinterventions，PCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STsegmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）急诊再灌注治疗的有效手段，能迅速有效地开通梗死相关血管。然而，血管的成功开通并不意味着心肌会得到完全充分的再灌注，心肌的有效灌注取决于心肌微循环的灌注水平。文献报道即使在心外膜血流达到心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）3级的患者中，仍有相当部分患者的心肌微循环不能得到有效的再灌注，30d病死率是正常者的7倍。本观察在STEMI的直接PCI中比较血栓抽吸加血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（盐酸替罗非班）冠状动脉内注射与常规直接PCI两种治疗方式对心肌再灌注的影响及安全性，比较两组术中心肌呈色显像等级、术后ST回落率差异、CKMB峰值，左室舒张末径、左室射血分数（LVEF）以及对血浆胱抑素C水平的影响。1资料与方法1·1病例选择选择因AMI于2010年6月至2011年10月在我科住院行直接PCI并于术中应用血栓抽吸导管联合冠脉内推注替罗非班的患者共35例,归入血栓抽吸+替罗非班组(观察组),其中男22例女13例,平均(66·30±10·89)岁。以2009年1月至2010年5月因AMI住院并行直接经皮冠状动脉介入治疗的35例患者作为对照,归入单纯PCI组（对照组），其中男25例,女10例,平均(66·43±13·34)岁。两组年龄、性别、并发症、病变部位等基本特征均相似。1·2入选标准符合下列条件:(1)符合国际通用诊断标准的发病在12h以内的急性ST段抬高心肌梗死患者。(2)冠脉病变符合以下条件:①病变位于冠状动脉近段或近中段;②病变近端血管无明显弯曲;③梗死相关血管直径≥2.5mm;④病变部位为完全闭塞或次全闭塞;⑤冠脉内有大量血栓影或提示有冠脉内血栓的形态特征。所有患者均行直接PCI干预梗死相关动脉(IRA)。排除标准:①活动性出血;②脑出血或蛛网膜下腔出血史，或1周内缺血性脑卒中病史;③6月内颅脑或脊柱手术史;④颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤;⑤止血和凝血功能障碍;⑥高度怀疑主动脉夹层或动脉瘤;⑦既往肝、肾功能障碍;⑧严重贫血和血小板减少症；⑨未签署知情同意书者。⑩泵功能衰竭，Killip分级Ⅲ级及以上者；⑾AMI机械并发症。1.3治疗方法1.3.1入院后即予阿司匹林300mg、氯吡咯雷600mg嚼服；获取签字PCI同意书；股动脉或桡动脉入路行冠状动脉造影并确认梗死相关动脉；按公斤体重静脉使用普通肝素(总量50-70U/kg)以及负荷量与维持量的盐酸替罗非班氯化钠(欣维宁)；观察组在应用血栓抽吸导管抽吸后冠脉内直接给予国产替罗非班注射液(商品名:欣维宁,武汉远大集团产,100mL/5mg,批号:H20041165)10μg/kg,3min内缓慢推入（术后0.15μg/kg/min静脉用药维持36小时）,然后使用PCI球囊预扩张阻塞病变并置入支架,或抽吸后直接置入支架。所用抽吸导管为Medtronic公司的EXPORTXT,应用手工负压吸引。对照组即按常规手术步骤完成PCI手术。术中静脉注射肝素8000-10000IU,术后口服阿司匹林300mg/d(4周后改为100mg/d)和氯吡格雷75mg/d(12个月),皮下注射低分子肝素1周。所有患者常规应用β-受体阻滞剂、ACEI或ARB、他汀类药物等。1.3.2Ｃys－Ｃ测定入选对象均于入院时即可、术后24小时和术后一周采肘静脉血５ｍｌ，离心后分离血清，置于－４０℃冰箱备用。Ｃys－Ｃ用免疫比浊法检测，使用美国Beckman公司生产的DXC600全自动生化分析仪，试剂由宁波瑞源公司提供，正常值0.59～1.03ｍg／Ｌ。1.3.3术后心肌呈色分级(MBG)术中评估心肌再灌注方法选取最佳投照角度(显示梗死相关动脉所供应的心肌)，给予足够曝光时间，直至冠状静脉显影。心肌再灌注测定依据VanHof等方法进行MBG分级。0级:无心肌显影或造影剂密度；1级:有少许心肌显影或或造影剂密度；2级:有中度心肌显影或或造影剂密度,但不及同侧或对侧非梗死相关动脉造影时心肌显影或造影剂密度,心肌部分灌注；3级:正常心肌显影或造影剂密度,与同侧或对侧非梗死相关动脉造影时心肌显影或造影剂密度相当,心肌完全再灌注。MBG0～1级为心肌无再灌注，MBG2～3级为心肌再灌注，MBG3级为心肌完全再灌注。比较两组达到MBG3级比率差异。1.3.4术后1h、24h、一周做常规12导联心电图，把梗死相关导联ST段回落≥50%定义为ST段回落，比较两组ST段回落率差异，CKMB峰值，心衰发生率，采用美国GEViVi7彩色多普勒超声诊断仪记录一周后左室舒张末期内径(LVEDD)，左室射血分数(LVEF)。1.3.5PCI成功的定义①血管造影成功指PCI使冠状动脉靶部位的管腔明显扩大,在支架应用之后，血管造影显示最小管腔直径残余狭窄＜50％，同时达到TIMI3级血流。②操作成功指PCI已达到血管造影成功的标准，同时住院期间无死亡、心肌梗死、需急诊冠状动脉旁路移植术等严重不良心血管事件。③PCI近期临床成功是指达到解剖学和操作成功后患者心肌缺血的症状和（或）体征缓解。远期临床成功指上述有益作用持续超过6个月以上。1.3.6血栓抽吸的方法及成功的定义在导丝通过病变后，沿导丝送入EXPORTXT导管，后接30ml注射器，在距离病变2cm左右开始持续负压吸引，逐渐缓慢通过病变，重复操作若干次，以抽吸导管与指引导管的位移判断前进的阻力，以抽吸出肉眼可见的红色血栓、白色结晶、内膜片等内容物，出现再灌注心律失常及冠脉造影显示血栓明显减少或消失、血流改善为成功。1.4数据处理计数资料以百分数表示，组间比较采用χ2检验;Ｃys－Ｃ计量数据以采用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验，P＜0.05定义为有统计学意义。2.结果两组PCI治疗均获得成功。观察组和对照组两组病人病情的基本情况及血管病变部位无明显差异（P0.05）见表1。术后最终造影结果两组TIMI3级血流获得率无显著性差异(88%和92%，P0.05)，但观察组心肌MBG分级3级获得率明显高于对照组(82.85%和51.42%，P0.01)，见表2。住院期间临床结果(表2)观察组CK-MB峰值浓度低于对照组(149±66.2IU/L和166±70.5IU/L，P0.05)，ST段回落率高于对照组（91.42%和62.85%，p0.05）。观察组心衰发病率低于对照组（17.1%和34.2%，p0.05）。观察组术后一周左心室射血分数值（LVEF）高于对照组（56±9%和49±7%，p0.05）。对照组住院期间有1例患者术后10天发生心衰，经抢救无效后死亡，但两组主要心血管事件发生率无显著性差异(P0.05)。对照组牙眼出血3例，穿刺局部血肿2例，无上消化道出血及颅内出血。术后24小时和一周复查Ｃys－Ｃ，观察组和对照组均有明显差异（p0.05），术前两组Ｃys－Ｃ无明显差异（P0.05），详见表3。表1两组基本临床特征〔n(%)〕组别n高血压2型糖尿病罪犯血管左侧前降支左侧回旋支右侧冠状动脉观察组3522(62.85)13(37.14)对照组3520(57.14)15(42.85)14(40.00)8(22.85)13(37.14)15(42.85)9(25.71)11(31.42)表2两组患者院内临床结果比较CK-MB峰值ST段回落率心衰病死率LVEFLVEDDMBG(3级)(U/L)[例(%)][例(%)][例(%)(%)(mm)（%）观察组149±66·232(91.42)6(17.1)0(0.00)56±947±729（82.85）（PCI+抽吸+替罗非班组）对照组166±70.522(62.85)12(34.2)1(0.028)49±749±918（51.42）（PCI组）P值P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＜0.05P＞0.05P＜0.05表3两组血浆Ｃys－Ｃ水平比较(x±s，mg/L)分组术前即刻术后24h术后1周PCI组0.83±0.231.14±0.221.35±0.28（对照组）PCI+抽吸+替罗非班组0.81±0.250.82±0.21*1.02±0.24*（观察组）注:两组相同时间段比较，*P＜0.053讨论：急性心肌梗死（AMI）主要发病机制是由于冠状动脉内斑块破裂、继发血栓形成导致冠状动脉急性闭塞。治疗的关键在于迅速开通梗死相关动脉(IRA)，以缩小梗死面积，改善近远期预后。目前，急诊PCI被公认为是最有效的方法。AMI介入治疗后近期及远期左室功能和临床预后与心肌组织灌注程度密切相关。无复流现象是PCI的常见并发症,发生率3%~6%，在急性冠脉综合征急诊PCI术中更为常见，可达10%~42%。目前许多研究认为，无复流现象与微血管再灌注损伤、微血管堵塞及痉挛，导致微血管的功能障碍有关。当无复流发生时，如何解除微血管的堵塞，迅速、完全地恢复心肌组织的灌注，恢复前向血流，成为目前困扰心血管介入医生的难题。直接PCI术中球囊扩张、支架植入均不可避免地出现局部血栓及斑块碎屑脱落造成远端血管床的栓塞。有鉴于此，遂出现血栓抽吸装置，虽然早期疗效存在争议，但近年来多项大型临床试验对血栓抽吸的即刻及远期疗效有了重新认识。两项大型随机临床试验EXPIRA研究和TAPAS研究均证实，直接PCI术中积极应用血栓抽吸策略，9个月至1年的心源性死亡发生率显著低于常规治疗[2]，故建议对于急性心肌梗死接受直接PCI患者，如无解剖学异常，应该常规使用手动抽栓装置。血栓抽吸虽可有效的抽吸出冠状动脉内的血栓物质，但抽吸后仍有部分血栓残留，此时血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂就成为最佳选择。替罗非班属于血小板糖蛋白(glycoprotein,GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药,是目前国内临床所应用的最强的抗血小板聚集药,起效快,给药后5min对血小板抑制作用可达到96%。因此，冠脉内注射替罗非班可以使无复流的冠脉血流得到即刻改善[3.4]。替罗非班不但具有很强的抗血小板聚集功能，而且具有改善血管内皮功能，因此使其有可能应用于治疗急诊PCI冠脉无复流。国外ADMIRAL研究和CARDILLAC研究等大规模临床试验已经证明急性心肌梗死急诊PCI中应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，不仅可以维持心外膜血管的通畅，恢复冠脉血流，还可以防治血小板聚集导致的远端栓塞和微循环障碍，防止无再流现象，从而改善心肌组织灌注，可以显著降低事件发生率。本研究在STEMI的直接PCI术中，先应用血栓抽吸导管去除心外膜下冠状动脉内血栓，再联合冠状动脉内局部应用盐酸替罗非班，药物能更直接作用于血小板血栓，促进其解聚而减少血栓栓塞对心肌微循环的损伤，改善心肌组织水平的灌注，从而改善心功能，改善患者预后。本实验中观察组较对照组术中MBG3分级明显提高（82.85%：51.42%），ST段回落率亦明显提高（91.42%：62.85%），均具有统计学差异。术后心衰发生率与LVEF值观察组优于对照组，两组间的差异有统计学意义(P均＜0.05)；但两组间LVEDD的差异无统计学意义，这可能与观察时间较短有关。胱抑素C(cystatinC，Cys-C)于1961年在脑脊液中首次发现。胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的成员之一，表达于所有的有核细胞，参与细胞内外蛋白水解的调控，保护细胞免受不适当的内源性或外源性蛋白酶水解[5]。以往的研究认为它是评价肾功能肾小球滤过率(GFR)的敏感指标，近年来也发现与心血管疾病的发生有密切关系，有研究显示，Cys-C是急性和慢性心力衰竭的预测及预后独立预测因子。直接PCI治疗可以使心外膜下血管再通，但仍有较多因素被认为影响心肌微循环再灌注，这些因素的作用