血管源性脑水肿的机制研究进展

血管源性脑水肿的机制研究进展红细胞毒性血凝块分解相伴的红细胞溶解过程主要是在脑出血后数天内。伴随明显中线移位的脑出血后延迟性脑水肿可能和红细胞溶解相关。Wu和Nakamura等用大鼠模型所做的研究显示,在脑出血后24h之内能发生红细胞溶解。将浓集红细胞注入鼠脑,几天后,引起水肿和严重的神经功能缺陷,它表示红细胞与延迟性脑损伤相关。将溶解的红细胞注入鼠脑基底节,在24h内导致了严重的脑水肿,BBB的破裂和DNA损伤,提示红细胞含有的潜在毒力。继发性脑缺血应用单光子发射体层扫描和正电子发射体层扫描技术,证实急性脑出血时在血肿周围可出现“缺血半暗带”的局部脑血流降低区。脑出血后虽有继发性脑缺血的存在,但却并不会立即出现脑梗死,主要取决全脑缺血程度及持续时间。脑出血后脑血流量的改变均在缺血损害的阈值15～20mL/(100g·min)以上。在微气囊充胀的脑出血模型中,脑血流量可下降至20mL/(100g·min)以下,但实际上脑出血后局部血液发生凝固,血清被释放后残留下来的血栓不像微气囊那样产生持续压迫,因而在这种情况下并不能产生明显脑水肿。因此认为,脑出血后48h脑血流量下降显然是脑水肿产生的结果,而非脑水肿产生的原因,毕竟此时脑水肿并没随着脑血流的下降而相应地加重。用弥散磁共振及质子磁共振成像对脑出血患者进行观察发现,脑出血灶周围并无广泛的缺血性改变。因而,脑出血后继发脑缺血因素在脑水肿形成中的作用仍存在一定争议。凝血酶其在小剂量(1U)时具有神经保护作用,在大剂量(5U)时则是一种神经毒性介质。其参与脑水肿形成的机制为:作用于脑和脊髓中的凝血酶结合位点,除对神经细胞具直接毒性外,还通过激活凝血酶受体使毛细血管内皮细胞收缩、细胞间隙增大以及紧密连接开放,BBB通透性增加,从而引起脑水肿和神经细胞死亡。单纯的血浆或凝集血细胞不能引起脑水肿,而既有血浆又有凝集血细胞的全血则可引起明显的水肿,血清和血浆组织不能使含水量明显增加,但血浆加凝血酶原却可引起明显的脑水肿,凝血酶特异性抑制剂水蛭素能使脑水肿的程度减轻。细胞间黏附分子脑出血后血肿周围除中性粒细胞外,巨噬细胞和小胶质细胞也被活化,使白细胞介素1、1(ICAM21)和肿瘤坏死因子α表达增加。白细胞介素1拮抗剂可治疗脑水肿。脑出血后24h血清白细胞介素6水平升高,48h达高峰,一直持续72h,其为一种促炎介质,能在脑出血后炎性反应中调节成熟中性粒细胞功能,参与脑损伤。电镜下可见内皮细胞轻度肿胀，神经细胞、胶质细胞明显肿胀。表达ICAM21的白细胞活化后能产生大量蛋白水解酶,促使BBB通透性增加,血管源性脑水肿形成。血小板、白细胞及细胞因子的影响脑出血患者血小板活化的特异性糖蛋白分子标志物CD62p和CD42b表达在发病早期明显增加,且增加程度与脑水肿体积显著相关。渗出的中性粒细胞释放各种细胞因子,如肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、干扰素-γ和氧自由基等,直接或间接作用于神经元和神经胶质细胞,引起脑细胞肿胀和变性,并破坏BBB,加重脑水肿和脑损伤,同时它们还可阻塞微血管,引起局灶性缺血。单核细胞在补体介导下也对神经元产生化学毒性作用,脑出血后48h有相当数量的CD8免疫反应阳性细胞在血肿周围浸润,并直接或通过释放干扰素-γ间接引起细胞损伤。水通道蛋白AQP-4是水通道蛋白家族成员之一，在脑内含量最高，主要分布于脑室系统的室管膜、蛛网膜下腔，尤其在与毛细血管直接接触的星形胶质细胞足突上有丰富的特异性表达。关于AQP-4与脑出血后灶周脑水肿的关系动物研究较多，检测大鼠脑出血后不同时间点血肿周围AQP-4的动态变化，血肿周围AQP-4在脑出血后12h表达开始增强，1～3d达到高峰，7d后略高于正常，14d基本恢复正常。在AQP-4低表达的鼠脑内水的容量和星形胶质细胞周围毛细血管水肿明显减轻。基质金属蛋白酶基质金属蛋白酶(MMPs)是一组同源的酶活性依赖钙离子和锌离子的中性蛋白酶基因家族，广泛参与降解全身各种组织细胞外基质(ECM)，现发现2O多种，其中MMP一2和MMP一9是MMPs家族的两个最主要的成员。由于MMP一2和MMP一9的作用使细胞外基质降解的正常平衡被破坏，从而导致多种病理过程的发生，如髓鞘脱失、血脑屏障损伤等。近年来的研究认为MMP一2和MMP一9与脑血管病的关系密切，其参与了脑出血后脑水肿及炎症反应以及继发性脑损伤的病理过程，并发挥重要作用。MMP-9定位于神经元、血管内皮细胞及胶质细胞。在正常脑组织内，MMP-2与MMP-9仅有低水平基础表达，星形细胞可以产生无活性的MMP-2。在缺血缺氧和炎性因子存在下，血管内皮细胞、小胶质细胞、神经细胞等可合成MMP-2与MMP-9，发挥降解血管基底膜的生物学作用，从而引起疾病的发生与发展。脑出血时MMP-9增加，内源性MMP-9来自星形胶质细胞和小胶质细胞，外源性则来自内皮细胞、渗出的中性粒细胞和巨噬细胞。MMP-9一旦启动，即可通过降解细胞外基质成分，破坏血脑屏障完整性。