第四章固体制剂1

内容摘要第一节概述第二节散剂第三节颗粒剂第四节片剂第五节片剂的包衣第一节概述常用固体制剂：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等。固体制剂的共同特点：物理化学稳定性好，生产制造成本较低，服用携带方便。制备过程的前处理经历相同的单元操作，剂型之间有着密切的联系。药物在体内溶解后才能透过生理膜，吸收进入血液循环。固体剂型主要制备工艺流程：含量均匀度药物粉碎过筛混合造粒压片散剂颗粒剂片剂胶囊崩解（裂碎成小颗粒）片剂药物从小颗粒中溶出生物膜吸收分布于各个器官发挥治疗作用固体制剂吸收途径：口服制剂吸收的快慢顺序：溶液剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂散剂颗粒剂胶囊Noyes－Whitney方程—药物溶出规律式中：dC/dt：溶出速度；K：溶出速度常数；D:药物的扩散系数；δ:扩散边界层厚；V:溶出介质的量；S：溶出质点暴露于介质的表面积；在漏槽条件下，C→0表明难溶性药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度常数K、药物粒子的表面积S、药物的溶解度Cs，成正比。改善难溶性药物的溶出速度的措施：增大药物的溶出面积：通过粉碎减小粒径，崩解等措施；增大溶解速度常数：加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数；提高药物的溶解度；提高温度，改变晶型，制成固体分散物等。固体制剂提高溶出速度的有效方法：增大药物的溶出表面积或提高药物的溶解度。SKSCdtdC)(CCKSdtdCSVDK强的松龙片（10mg）血药浓度（ng/ml）100时间（h）强的松龙滴丸（5mg）粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。第二节散剂一、概述Powders:散剂一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。分类：按组成药味多少：单散剂与复散剂；按剂量：分剂量散与不分剂量散；按用途：溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。根据散剂的用途不同其粒径要求有所不同一般的散剂：能通过6号筛(100目，154μm)的细粉含量不少于95％；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散：能通过7号筛(120目，150μm)的细粉含量不少于95％；眼用散：应全部通过9号筛(200目，75μm)等。特点：粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。缺点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性二、散剂的制备(一)散剂的制备工艺（二）粉碎1.Crushing：粉碎固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。粉碎目的：减小粒径，增加比表面积。n：粉碎度或粉碎比D1：粉碎前的粒度D2：粉碎后的粒度粉碎操作对制剂过程的意义：有利于提高难溶性药物的溶出速度及其生物利用度；21DDn物料粉碎过筛混合分剂量质量检查散剂辅料包装有利于各成分的混合均匀；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等。2.粉碎机理粉碎原理：依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力。开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服应力时物料发生塑性变形；当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。外加力：冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力冲冲击击压压缩缩剪剪切切弯弯曲曲研研磨磨粗粗碎碎细细碎碎脆性物质纤维状物质3.粉碎的能量消耗粉碎操作的能量利用率非常低：0.1%～1%三个能量学说：Rittinger学说Bond学说Kick学说4.粉碎方法干法粉碎与湿法粉碎干法粉碎的定义将药物经过适当的干燥处理，使药物中的水分含量降低至一定限度再行粉碎的方法湿法粉碎的定义将物料中加入适量的水或其他液体的粉碎方法，也称加液研磨法水飞法属于湿法粉碎法。定义将药物与水共置研钵或球磨机中研磨，使细粉漂浮于水面或混悬于水中，然后将此混悬液倾出，余下粗料再加水反复操作至全部药物研磨完毕。适用药物有些难溶于水的矿物药如朱砂、珍珠、滑石等要求特别细度时，常采用水飞法进行粉碎。操作方法药物水细粉漂浮于水面或混悬于水中混悬液粗粉研磨水研磨倾出较细粗粉混悬液合并沉降上清液细湿粉干燥粉碎极细粉倾出单独粉碎和混合粉碎单独粉碎适用范围氧化性与还原性必须单独粉碎贵重药物与刺激性药物。混合粉碎的定义两种或两种以上的物料同时粉碎的操作。混合粉碎的特点避免粘性物料或热塑性物料的粘壁或粉粒间的聚集粉碎与混合同时进行低温粉碎定义利用物料在低温性脆的特点，在粉碎之前或粉碎过程中将物料进行冷却的粉碎方法适用范围多用于粉碎熔点低、常温下有热可塑性、保留挥发性有效成分的物料5.粉碎机（特点及适用范围）（1）研钵瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜等制小剂量药物，实验室常用（2）球磨机(ballmill)工作原理：在不锈钢或陶瓷制成的圆柱简内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球构成。圆筒转动时，带动钢球(瓷球)转动，并带到一定高度，然后在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。粉碎效果与圆筒转速、球与物料的装量、球的大小与重量有关。临界转速：使球体在离心力的作用下开始随圆筒作旋转运动的速度。特点：粉碎效率较低，粉碎时间较长适用范围：贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎（3）冲击式粉碎机(impactmill)特点：对物料的作用力以冲击力为主适用范围：脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等—万能粉碎机典型结构：捶击式、冲击柱式圆盘锤头衬板筛板加料器21)(grVC（4）流能磨(fluid-energymills)工作原理：亦称气流粉碎机。压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物料被带入粉碎室被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨得以粉碎。粉碎程度：与喷嘴的个数和角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。特点及适用范围：可进行粒度要求为3～20μm超微粉碎，具有“微粉机”之称；高压空气从喷嘴喷出时产生冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎；设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎；和其他粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎粒度的要求较高时还是值得的。（三）筛分加料口抖动装置环状筛板入料口钢齿出粉口sievingmethod：筛分法借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分目的：获得较均匀的粒子群。筛分设备：冲眼筛和编织筛。药筛的孔径大小用筛号表示。《中国药典》2005版标准筛规格筛号筛孔内径（平均值）μm目号一号筛2000±7010二号筛850±2924三号筛355±1350四号筛250±9.965五号筛180±7.680六号筛150±6.6100七号筛125±5.8120八号筛90±4.6150九号筛75±4.1200摆动筛（四）混合1.Mixing：混合把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的。2.混合程度的表示方法混合度是表示物料混合均匀程度的指标。3.混合机理(1)对流混合(convectivemixing)：(2)剪切混合(shearmixing)：开始阶段(3)扩散混合(diffusivemixing)：随后阶段(1)对流混合(convectivemixing)：固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移时产生的总体混合。(2)剪切混合(shearmixing)：由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混合。(3)扩散混合(diffusivemixing)：由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。Note：混合不同粒径自由流动的粉体时常伴随分离而影响混合程度。4.混合的影响因素混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象，离析是与粒子混合相反的过程，降低混合程度。(1)物料粉体性质的影响：粒径、密度、色泽等(2)设备类型的影响(3)操作条件的影响：物料填充量、混合机转动速度、混合时间。圆型振动筛粉机筛网上部重锤弹簧电机下部重锤达到均匀的混合效果，需注意的问题及解决方法：(1)各组分的混合比例问题：药物与辅料比例相差过大解决方法：等量递加混合法(又称配研法)将量大的药物研细，以饱和乳钵的内壁，倒出，加入量小的药物研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀，再过筛混合即成。倍散：小剂量的剧毒药物中添加一定量的填充剂制成的稀释散•倍散的稀释剂：乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、葡萄糖；沉降碳酸钙、沉降磷酸钙、白陶；倍散的稀释倍数：由药物剂量而定。剂量0.01～0.1g：10倍散；剂量0.001～0.01g：100倍散；剂量0.001g以下：1000倍散。(2)各组分的密度与粒度问题：各组分密度及粒度差异较大解决：先装密度小的或粒径大的物料后装密度大的或粒径小的物料(3)各组分的粘附性与带电性问题1：药物对混合器械有粘附性解决：量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入问题2：混合时会摩擦起电的药物解决：加少量表面活性剂或润滑剂(4)含液体或易吸湿成分的混合问题1：处方中含液体组分解决：先用处方中其他固体组分或吸收剂吸收该液体组分至不润湿。问题2：含吸湿组分解决：结晶水物用无水物代替低于临界相对湿度条件下操作混合引起吸湿，分开包装(5)形成低共熔混合物：问题：药物按一定比例混合形成低共熔混合物或按一定比例混合研磨时极易润湿、液化解决：避免使用形成低共熔混合物的比例(6)药物色泽问题：药物色泽相差较大解决：先加颜色深的再加颜色浅的药物“套色法”5.混合方式与设备混合方法：搅拌混合、研磨混合、过筛混合。固体的混合设备：容器旋转型和容器固定型。（五）分剂量常用方法有：目测法，重量法，容量法三种。机械化生产多用容量法分剂量。(六)包装与贮存目的：延缓散剂吸湿。包装材料：包装用纸有包装纸、蜡纸和玻璃纸，塑料袋、玻璃管和玻璃瓶等。包装方法：单剂量包装、可多剂量包（分）装，多剂量包装者应附分剂量用具。贮存：密闭。含挥发性及吸湿性药物的散剂，应密封(七)散剂的质量检查除另有规定外，散剂应进行以下相应检查：1．外观均匀度2．粒度3．干燥失重4．装量差异5．无菌6．微生物限度四、散剂举例例1：冰硼散处方：冰片50g硼砂500g朱砂60g玄明粉500g例2：脚气粉处方：硼酸140g枯矾30g氧化锌60g水杨酸60g樟脑10g加滑石粉1000g第三节颗粒剂Granules：颗粒剂将药物与适宜的辅料混合而制成的颗粒状制剂。《中国药典》规定的粒度范围（1）容器旋转型混合机1)水平圆筒型混合机2)V型混合机3)双锥型混合机不能通过1号筛(2000μm)的粗粒和通过5号筛(180μm)的细粒的总合不能超过15％。日本药局方还收载细粒剂，其粒度范围是105～500μm。颗粒剂与散剂相比具有以下特点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂；必要时对颗粒进行包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等；注意多种颗粒的混合物易产生离析现象，从而导致剂量不准确。颗粒剂的制备工艺1.制软材药物与适当的稀释剂、必要时还加入崩解剂充分混匀，加入适量的水或其他粘合剂制软材。制软材是传统湿法制粒的关键技术，粘合剂的加入量可根据经验“手握成团，轻压即散”为准。2.制湿颗粒颗粒的制备常采用挤出制粒法。流化制粒可在一台机器内完成混合、制粒、干燥，因此称为“一步制粒法”。3.颗粒的干燥常用的方法有箱式干燥法、流化床干燥法等。4.整粒与分级对干燥后的颗粒给予适当的整理，以使结块、粘连的颗粒散开，获得具有一定粒度的均匀颗粒，这就是整粒的目的。一般采用过筛的办法整粒和分级。5.质量检查与分剂量将制得的颗粒进行含量检查与粒度测定等，按剂量装入适宜袋中。颗粒剂的质量检查1.外观：干燥、均匀、色泽一致、无吸潮、结块等2.粒度：不能通过1号筛(2000μm)的粗粒和通过5号筛(180μm