粘蛋白在胆囊结石形成中的作用

胆囊粘蛋白在胆囊结石形成中的作用粘蛋白是一种高分子量的糖蛋白，由上皮粘膜细胞合成、储存和分泌的，特别是杯状细胞。粘蛋白是来自许多不同的基因，称为MUC基因。一些证据显示在胆囊胆固醇结石形成中，粘蛋白的生物学作用。粘蛋白在实验和人类胆石症中都被充当成核剂，这和粘蛋白的多肽核心的疏水结合位点可能会提供一个良好的环境，使得胆固醇过饱和胆汁一水合物成核。粘蛋白的高分泌在许多动物胆石症的形成实验中突出，从而可以证明其在胆石症形成中的成核作用。根据一些研究，粘蛋白分泌过多也可能有助于棕色素结石形成。从某种程度上可以解释为，人们发现来自某些细菌脂多糖是对粘蛋白分泌的有效刺激。在动物实验中，阿司匹林和非甾体抗炎药物可以抑制胆囊粘液分泌和防止结石的形成。拓展我们对粘蛋白的研究可以提高我们对胆石形成的自然历史的了解，启发新的治疗策略。1.简介胆结石是引起外科疾病的重要原因。大部分是胆固醇结石或以胆固醇为主的混合性结石，通过胆汁与胆固醇过饱和和胆囊运动降低形成。黑色素石头包含70%胆红素钙，最常见于患溶血性疾病和肝硬化的病人。棕色素石头不多见，在胆囊和肝内外胆管中都可以形成，是由于胆道淤积和胆道感染形成。尤其是大肠杆菌和肺炎克雷伯菌感染。这一领域的一些知名专家同时提到，降固醇酸;妊娠，非常低的热量的饮食，致使胆囊运动功能异常，影响排空，从而瘀滞等因素形成胆结石。粘蛋白是一种高分子量的糖蛋白，由上皮粘膜细胞合成、储存和分泌的，特别是杯状细胞。粘蛋白分子高度糖基化的糖侧长链，连接到的蛋白质主链（尤其是丝氨酸和苏氨酸）的氧键，这种结合避免了粘蛋白被蛋白酶水解，在丝氨酸和苏氨酸中很丰富的串联重复肽，包含密集的糖侧链，是典型的不同的粘蛋白的种类。粘蛋白来源于很多不同的基因，统称为MUC基因。很多观察性研究和体内体外实验都指出胆囊粘蛋白在胆结石形成中发挥的生物学效应。2.粘蛋白作为成核剂胆固醇结石形成的一个关键步骤是成核。即，微观晶体形成或从过饱和胆汁的无定形颗粒结晶后发生成核，形成胆固醇单—水合物晶体，然后聚集形成胆结石，成核率关键取决于促成核因子和antinucleating胆汁因素之间的平衡的。胆囊粘蛋白是受溶血卵磷脂和多不饱和脂肪酸通过前列腺素途径的刺激分泌和合成的。粘蛋白在实验和人类胆石病中作为成核剂。胆囊粘蛋白和其他上皮粘蛋白都有能力结合脂类和胆色素。疏水性粘蛋白的多肽核心结合位点可能提供成核的一个良好的环境。这个假设得到支持是在发现在胆汁和粘液的生理浓度下，胆固醇与脂质囊泡的融合很丰富，在几个小时之内几乎完全融合，这一过程中成核很明显，。这些粘蛋白囊泡聚集体可能代表了晶体的成核。此外，胆固醇结石的病人对比对照组病人，胆囊胆汁中含有大量的粘蛋白。3.粘蛋白高分泌在许多动物胆结石形成的实验中发现，在胆固醇晶体出现前粘蛋白高度分泌。而后者也在人类中被证实。模型胆汁的解决方案能够刺激以剂量依赖的方式培养的胆囊细胞粘蛋白的分泌，疏水性胆汁盐，如牛磺酸脱氧胆酸和牛磺鹅去氧胆酸，已被证明是相比于亲水性盐tauroursodeoxycholate和牛磺胆酸更能有效的刺激粘蛋白的分泌。调节并通过胆囊上皮粘蛋白分泌的刺激细胞涉及多个细胞内第二信使系统，如增加cAMP和蛋白激酶。TNF-α的细胞因子的活性，这是至关重要的炎症过程，可能也发挥了中介作用胆固醇和胆色素结石动物模型，结果显示，胆囊壁的炎症一个较厚的粘液层，支持这个建议。此外，在细胞培养研究中，TNFα被发现增加人胆囊上皮细胞的粘蛋白的分泌，这是发生在有胆囊壁炎症的胆囊结石和胆固醇晶体中。一些有趣的结果表明，胆囊棕色素结石或石头的组合含棕色相比于有石头或无石头的胆囊含有更丰富的粘蛋白。这可能从实验模型的结果中得到部分解释，来自大肠杆菌脂多糖，肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌，可以有效的刺激狗的胆囊上皮细胞分泌粘蛋白。钙粘蛋白的浓度得到增加在11个病态肥胖患者胆囊胆汁中被发现了[33]。这些病人在胃旁路手术时没有发现胆结石，但行胆囊结石切除术却发现浓度得到提高了。4阿司匹林和非甾体抗炎药对胆囊粘蛋白的影响在动物实验中，阿司匹林与非甾体类抗炎药（NSAIDs）通过抑制前列腺素（PG）的合成，被证明可以从胆囊粘膜层抑制粘蛋白分泌，防止胆固醇结石的形成。在人类，服用阿司匹林可以通过减少饮食诱导快速减肥防止胆囊结石形成[34]，也可以与相关的在还原溶解后结石复发治疗[35,36]胆结石的病人，非甾体抗炎药的长期实用可以减少粘蛋白的聚集，而在无胆囊结石的病人，其中粘蛋白的浓度已经相当低的，它没有明显的影响。阿司匹林的使用被证明能预防胆结石的形成，在动物模型中也可以减少胆囊粘蛋白的分泌。5.胆囊粘蛋白的特性粘蛋白结合胆汁脂质的糖基化域127个氨基酸，富含半胱氨酸重复。MUC5B在人类的胆囊中是主要的粘蛋白[39]。在研究培养的胆囊上皮细胞中显示粘蛋白分泌的刺激通过直接的互动与顶膜。它已经表明疏水性胆汁盐刺激胆囊的糖蛋白通过对质膜洗涤剂的效果在体外释放而不是通过受体介导的分泌途径。胆囊粘蛋白的储存有两个主要场所：一是在苏氨酸和脯氨酸中大量存在；另一个糖基化域，大量存在于丝氨酸，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸和结合胆红素，比如疏水性配体。疏水性域粘蛋白核心蛋白可能诱发胆固醇结石的发病机制。6结论粘蛋白分子的脂质结合结构域在胆固醇结石形成的多个阶段中发挥了关键作用，包括胆固醇和含有血脂丰富的囊泡在胆汁中的融合，胆固醇的成核，和晶体的生长。在棕色素结石的形成中，粘蛋白的作用也已得到了实验的认证。进一步的研究胆囊粘蛋白的合成和分泌，可能会提高我们对胆石自然形成的理解，从而引导出胆石症新的治疗方法和策略。