糖尿病合并肾病的诊治

糖尿病合并肾病的诊治1.病例摘要：患者男性，34岁。主因“口渴多饮、多尿12年，发现尿蛋白1年半。”于2010年2月21日入院。现病史：患者12年前无明显诱因出现口渴多饮、多尿，明显升高，诊断为2型糖尿病。先后口服多种降糖药控制血糖，监测空腹血糖6-7mmol/L，餐后2小时血糖7-12mmol/L。自2008年9月，反复查尿常规示蛋白（++），同时发现血压水平升高，查肾功能正常，无水肿，改为皮下注射诺和灵30R控制血糖，血糖控制满意。2010年1月患者右足烫伤后出现颜面及肢体水肿，小便泡沫增多，查尿蛋白（+++），肾功能正常，血压140-160/90-100mmHg。当地医院诊断为糖尿病肾病，予代文80mgBid+洛汀新10mgqd+拜新同30mgqd控制血压。2010年2月就诊于我院门诊，查糖化血红蛋白（HbA1C）6.9%；尿常规+沉渣：尿蛋白（PRO）≥3.0g/L，潜血（BLD）80Cells/uL；24小时尿蛋白定量9.41g/24h；肾功能血清肌酐(Cr)137umol/L，血清尿素氮(BUN)7.70mmol/L，眼科门诊查眼底诊断双眼糖尿病视网膜病变（0-1期）。本次为进一步诊治入我科住院治疗。自发病以来否认视物模糊、手足麻木、偏身汗出异常、大便腹泻便秘交替，否认关节疼痛、皮疹、发热，否认心悸胸痛及间歇性跛行，体重保持平稳无明显变化。家族中父亲35岁确诊2型糖尿病；姑姑和表兄均患糖尿病。入院查体：BP：140/95mmHg，体重73kg，身高183cm，BMI：21.80kg/m2。双眼睑轻度浮肿。双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心率74次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。双下肢轻-中度可凹性水肿，双足皮温正常，双足背动脉搏动正常。中医四诊情况：颜面及双下肢浮肿，纳眠均可，大便偏干，小便泡沫多，夜尿1-2次。舌质暗红，苔薄白腻，舌下脉络轻度青紫迂曲。寸口脉弦滑。诊治经过：入院后予低盐低脂糖尿病饮食，予胰岛素控制血糖、络活喜5mgqd+安博诺1#qd+蒙诺10mgbid联合控制血压。中医方面，首诊辨证为脾肾亏虚、水湿内停、兼有血瘀，治以健脾补肾、利水活血为法，药用：生黄芪50g，当归、菟丝子、山萸肉、生熟地黄、丹皮、川芎各10g，茯苓、泽泻、泽兰各15g，鬼箭羽、益母草各30g，车前子20g，每日一剂，水煎服。实验室检查方面，尿常规+沉渣：PRO5.0g/L，BLD150cells/ul。24小时尿蛋白定量：7.94g/24h。肝功能：总蛋白（TP）49g/L，白蛋白（Alb）24g/L。肾功能：Cr82umol/L，BUN6.26mmol/L。血脂：总胆固醇（TC）10.02mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）6.88mmol/L。总补体活性（CH50）24.0U/ml（正常值26～55），补体C30.46g/L（正常值0.6～1.5），补体C40.08g/L（正常值0.12～0.36），。免疫电泳：未见单克隆蛋白。血沉（ESR）：44mm/h。抗核抗体（ANA）：1:320阳性。抗双链DNA（ds-DNA）：DNA-IF阴性、DNA-ELIS204IU/ml，。抗ENA抗体、ANCA、CRP、ICA、GAD均阴性。眼科会诊复查眼底：双眼糖尿病视网膜病变I期。为明确尿蛋白原因，于2010年3月9日行肾穿刺活检术，组织病理符合系膜毛细血管增生性肾炎。复查24小时尿蛋白定量：8.99g/24h。肝功能：TP42g/L，Alb19g/L。肾功能：Cr90umol/L，BUN13.11mmol/L。予口服醋酸泼尼松片70mgqd、静脉注射环磷酰胺（CTX）0.2gqod治疗。并根据血糖、血压、24小时出入量变化情况调整降糖、降压、利尿治疗方案。中医方面，患者颜面、肢体水肿明显，疲劳乏力，舌体胖大，舌质暗红，苔薄白腻，脉细，辨证为脾肾阳虚、水湿内停、瘀血内阻，治以健脾补肾，温阳利水，活血化瘀为法，药用在原方基础上，加桂枝、汉防己各10g，芡实、猪苓、大腹皮各15g，水红花子20g，生薏仁30g，每日一剂，水煎服。上述方案治疗3周后，复查24小时尿蛋白定量降至5.68g/24h。肝功能：TP42g/L，Alb22g/L，A/G1.0。肾功能：Cr79umol/L，BUN7.77mmol/L。血压110-120/70mmHg，血糖控制满意，患者症状明显减轻，颜面及肢体水肿基本消失，监测体重下降至70.5kg。调整中药处方，在原方基础上去桂枝、汉防己、芡实、猪苓、大腹皮、水红花子、生薏仁，加炒白术、银花、荆芥碳各15g，防风10g，生草6g，每日一剂，水煎服。于2010年4月9日病情好转后出院。出院诊断：1.糖尿病，2型糖尿病可能大，糖尿病视网膜病变I期；2.系膜毛细血管增生性肾炎，肾性高血压，肾病综合征。出院后门诊随诊，激素2月后逐渐减量，环磷酰胺用到总量12克，结合中药治疗。2010年12月最后一次随诊，肾病综合征完全缓解，肝肾功能正常。讨论3.2糖尿病合并蛋白尿的临床鉴别诊断——糖尿病肾病还是非糖尿病肾病。糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症，约有30～40%的糖尿病患者最终出现糖尿病肾病。蛋白尿是糖尿病进展到糖尿病肾病的一个重要标志。临床上遇到糖尿病患者出现蛋白尿，首先应考虑糖尿病肾病。然而值得注意的是，并非所有临床出现蛋白尿的糖尿病患者均属于糖尿病肾病。有研究发现在糖尿病患者中原发性肾小球疾病的发生率与普通人群并无差别，随着糖尿病发病率的逐年增加，糖尿病成为临床常见病，糖尿病患者蛋白尿的原因为糖尿病肾病或是非糖尿病肾病已经成为临床中常常需要解决的重要问题。临床上对于糖尿病肾病的诊断一般多根据糖尿病病程较长、同时并有多种糖尿病慢性并发症，特别是伴有糖尿病眼底病变、同时出现蛋白尿等临床特点来进行诊断。本例糖尿病病史较长，出现持续尿蛋白阳性，伴有糖尿病视网膜病变，因而临床考虑糖尿病肾病的诊断有其依据。然而本例患者诊断糖尿病肾病存在以下疑点：首先患者大量蛋白尿呈现肾病综合征状态，但其糖尿病视网膜病变较轻，肾功能下降不明显，蛋白尿短期内突然增加、血浆白蛋白进行性下降，不符糖尿病肾病病情发展的一般临床规律。因此，需考虑是否由其他肾小球疾病导致肾病综合征。入院后查补体水平及部分免疫学指标，发现C50、C3、C4水平均下降，ANA、ds-DNA异常，这成为我们考虑可能存在非糖尿病肾病的重要线索。3.3糖尿病合并肾损害时肾穿刺活检的意义和指征。肾穿刺活检是诊断各种原发及继发性肾小球疾病和小管-间质性疾病等最可靠的方法。鉴于糖尿病往往合并大小血管病变、高血压、动脉粥样硬化等疾病，增加肾穿刺活检的风险性，临床上对大多数糖尿病患者合并肾损害并不积极选择行肾穿刺活检，往往根据病史、临床表现及实验室证据进行判断。但依据国内外文献报道，在2型糖尿病患者的肾活检病理中，合并非糖尿病肾病的发生率为12%—81%。由于糖尿病肾病与非糖尿病肾病在治疗方案及预后判断上存在显著差异，及时区分二者进行正确诊断，具有重要的临床价值。目前尚无糖尿病患者肾活检的统一标准，通常认为，糖尿病患者出现蛋白尿如果存在以下情况，需考虑非糖尿病肾病致病的可能：(1)糖尿病病程较短（5年）即出现尿检异常；（2）无糖尿病视网膜病变；（3）大量肾源性血尿；（4）肾功能在短期内迅速下降；（5）尿蛋白突然增多。此时，应尽早实施肾穿刺活检术明确诊断，以免漏诊、误诊。本例在考虑可疑存在非糖尿病肾病时，与患者进行充分沟通后进行肾穿刺活检，术后病理回报符合系膜毛细血管增生性肾炎，及时给予糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，避免了贻误病情。3.4系膜毛细血管增生性肾炎的治疗及预后系膜毛细血管增生性肾炎又称膜增生性肾炎，可以继发于系统性红斑狼疮（即Ⅳ型狼疮性肾炎），本例患者ANA阳性、抗ds-DNA免疫荧光法阴性而酶联免疫吸附法阳性，需要考虑狼疮性肾炎的可能性，但患者病史中无任何系统性红斑狼疮的肾外表现，因而诊断Ⅳ型狼疮性肾炎的依据不足，需要进一步观察。原发性膜增殖性肾炎病因及发病机制尚不明确。根据电镜下电子致密物沉积的部位可分为三型：I型，为内皮下致密物沉积。Ⅱ型，为特征性基膜内致密物沉积。Ⅲ型，是上皮下和内皮下致密物同时出现。系膜毛细血管增生性肾炎临床表现三型表现相似，多见于青少年，男女发病接近，占原发性肾小球疾病10%左右。以肾病综合征起病占50%—80%，20%左右起病时表现为急性肾炎综合征。各种类型系膜毛细血管增生性肾炎补体下降检出率20%—80%。Ⅱ型几乎全部C3下降，呈持续性低补体血症。本病预后差。在长期随访中，自然缓解率小于5%，平均存活率5年65%—85%，10年50%—55%，15年30%—40%。预后与下列因素有关：①年龄：儿童较成人发展慢。②临床表现：病初有肾功能不全，早期有高血压、肉眼血尿，持续性肾病综合征者预后差。③类型：Ⅲ型较I型佳，Ⅱ型最差。Ⅱ型肾移植中，1—3年内几乎全部复发。④病理中若新月体形成＞30%，多在4年内死亡。治疗方面，多主张长期糖皮质激素、环磷酰胺及抗凝联合疗法，在有一定疗效而无毒性反应时以低剂量长期维持。激素治疗开始迟早影响预后，发病后1年内治疗反应良好，而5年后开始治疗者大多无效。本例呈现肾病综合征的水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症的典型临床表现，实验室检查发现C50、C3、C4水平均下降，符合系膜毛细血管增生性肾炎的临床特点。经肾穿刺活检明确诊断之后，予醋酸泼尼松片+环磷酰胺的联合治疗，同时配合中医中药辨证论治。治疗后水肿消退，蛋白尿明显减少，血浆白蛋白水平上升，肾功能保持稳定。3.5中医对系膜毛细血管增生性肾炎的认识和治疗。系膜毛细血管增生性肾炎通常以肾病综合征为主要表现，在中医学属于水肿、腰痛、虚劳等范畴。中医认为水肿的产生，关系到肺、脾、肾三脏，尤以脾肾为中心。《景岳全书》云：“凡水肿等证，乃肺脾肾三脏相干之病。盖水为至阴，故其本在肾；水化于气，故其标在肺；水惟畏土，故其制在脾。”此外，蛋白尿的产生亦与脾肾二脏密切相关。蛋白尿为人体之精微物质外泄而成。肾为封藏之本，精之所处；脾为运化之枢，仓禀之官。肾气不足，固摄无权，或脾气受损，湿浊下注，清浊不分，精气从尿中渗漏则为蛋白尿。本例在首诊之时，以水肿及大量蛋白尿为主要表现，病位主要责之肾、脾，病机虚实夹杂，以脾肾不足为本虚，水湿、血瘀为标实，辨证为脾肾亏虚、水湿内停、瘀血内阻。治疗以补虚泄实为主，在健脾补肾之时，兼利水消肿、活血化瘀。方药重用生黄芪，其性甘温，有益气固表，利水消肿之效，可视为消除蛋白尿之要药。本药古称可“紧凑理”，肾炎发生时肾小球基底膜通透性增强，蛋白渗出亦属腠理不固，故大量应用生黄芪可取良效。菟丝子可补肾填精，且补而不峻，温而不燥。鬼箭羽具有活血、通经之效，常用于血瘀诸症。当归既可活血，又可养血。上四味选作本方基础，再酌情加用健脾、益肾、活血、利水之品。随其病情进展，大量精气外泄，脾肾阳气受损，故二诊时调整加予温经通阳之桂枝，并酌加多味利水消肿之品，攻补兼施、刚柔相济。药后患者水肿消退，即在原方基础上，减利水去湿药，加用白术、防风取“紧腠理”之意，以加强止泄精微之功。本例经中西医结合治疗取效较满意。重视对糖尿病合并蛋白尿的临床鉴别诊断，合理评估糖尿病患者肾穿刺风险和指征，及时明确疾病诊断是本例治疗的关键。