糖皮质激素GC信号传导机制

糖皮质激素GC信号传导机制及其在临床上的应用摘要：糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是由肾上腺皮质分泌的甾体激素，糖皮质激素具有调节免疫、代谢、渗透压、生长发育等多种生理和药理作用，并参与行为和认知过程的调节。就糖皮质激素受体(GR)因子在GC信号通路中的地位、组成与分类、作用机制以及糖皮质激素在临床上的应用作一综述。关键词：糖皮质激素GC信号传导机制临床应用ABSTRACT:Glucocorticoid(glucocorticoid,GC)isthesteroidhormonesecretedbytheadrenalcortex,glucocorticoidhasimmuneregulation,metabolism,osmoticpressure,growthanddevelopmentofavarietyofphysiologicalandpharmacologicalactivities,andparticipateintheregulationofbehaviorandcognitiveprocesses.Glucocorticoidreceptor(GR)factorsinthepositioninGCsignalingpathways,compositionandclassification,mechanismandstructurecharacteristics,andtheapplicationofglucocorticoidsinclinic.KEYWORDS:glucocorticoidGCsignalconductionmechanismclinicalapplication引言肾上腺糖皮质激素(Glucocorticoid，)(简称为激素)是肾上腺皮质激素的一种。由肾上腺皮质束状带合成和分泌，其作用广泛而复杂。在机体内对三大代谢一糖代谢、脂肪代谢和蛋白质代谢。尤其是糖代谢有重要影响。是正常人体内的重要生理物质。糖皮质激素(GC)是一种甾体类激素，通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路的机制，主要涉及ERK，JNK/SAPK和P38等MAPK家族的重要成员。GC在许多细胞中对ERK起抑制作用；在不同的细胞中，GC能激活JNK或抑制其活性，即具有一定的细胞特异性；GC还直接或间接地激活P38途径。GC激活MAPK介导的信号传导通路，产生一系列生物学效应，如抑制细胞的生长和繁殖，介导细胞的凋亡等。糖皮质激素具有抗炎、抗休克、抗过敏和免疫抑制等药理作用，临床上常用的有：地塞米松(Dexam—ethasone)、强的松龙(Prednisone)、甲基强的松龙(Methylpred—nisolone)、倍他米松(BetamethasoHe)和氢化可的松(Hydrocortisone)等。1GC的信号传导机制1.1MAPK信号传导通路早在上世纪80年代末期因能使微管连接蛋白(MAP)的丝/苏氨酸磷酸化而被发现。它广泛存在于从酵母到哺乳动物的细胞中。哺乳动物中的MAPK家族包括4个亚族：ERK，SAPK/JNK，P38MAPK，以及新发现的ERKS/BMK1(酵母中还有第5个亚族ERK3/4)。这些激酶的信号通路具有高度保守性，即通过3个激酶的级联反应将信号从细胞外传至细胞核。据报道ERK可能与生理性信号传导有关，而P38和JNK/SAPK则主要参与伤害性应激信号的传导。MAPK被激活后有3个去向:①留在胞质中，激活其它蛋白激酶；②使细胞骨架成分磷酸化；③转位入核，磷酸化转录因子，调控基因表达。如果外界刺激过强，信号转导通路则导向细胞凋亡。1.2GC对MAPK信号通路的作用近年来，GC的快速作用和非基因组机制引起了学术界和医学界的广泛重视。GC通过膜受体快速激活细胞内信号传导通路，尤其是MAPK家族，而其中的膜受体(GR)起着举足轻重的作用。研究发现GR存在2种亚型:GRα和GRβ，它们是由GR原始转录体经不同的剪切而形成的。结构上的区别仅在于GRβ的C端比GRα少了35个氨基酸残基，从而导致GRβ在功能上不能与GC结合，也无转录激活功能，而且它们在不同的组织和器官中的分布也存在差别。另有报道说，GRβ与经典的GRα不同，它定位在细胞核中，GRβ可能是GRα的内源性抑制剂，但GR对GR转录活性的拮抗有待于进一步研究。在GC的信号转导过程中，磷酸化过程扮演着十分重要的角色。MAPK的丝/苏和酪氨酸磷酸化是其中的关键。1.2.1GC对MAPK上游成分的作用GC广泛用于治疗肾病综合征、哮喘、自身免疫性疾病和某些血液系统肿瘤，然而其治疗过程中出现的原发性和继发性耐药现象还有待解决。另外，GC与各种细胞因子之间存在相互作用:细胞因子诱导GC的分泌；GC反过来抑制其合成，阻断其细胞凋亡作用。p44/p42ERK通路。GC能抑制ERK通路上游的ras和raf的活性。有文献报道，Grb2和P21(ras)能结合到活化的酪氨酸蛋白激酶生长因子受体上，引起激酶Raf下游包括Erk的活化，从而促进cPLA的活化和花生四烯酸的释放，但Dex却能阻断Grb2结合到活化的表皮生长因子受体上去，抑制免疫细胞的活性具体机制是:Dex阻断Grb2，p21(ras)和raf的募集，也可能是Dex诱导内源性ras和p85的募集J。GC对信号传导通路的作用，是否以对信号分子募集的影响开始，还需进一步证实。游走抑制因子对GC的免疫抑制有负反馈作用。在NIH313成纤维细胞中，MIF经一个依赖PKA和p44/p42ERK的途径，调节cPLA的活性，引起前列腺素、白三烯的合成，从而逆转GC的抑制效应。GC还能诱导A2raf启动子的活化。A2raf启动子区域包括了3个GC受体反应元件(GRE):GRE1，GRE2，GRE3(图1)，分别定位于217，234，2168。事实证明，A2raf启动子部分地受GR的调控，由此看出，GC的作用与MAPK通路密切相关。JNK/SAPK通路。在RAW264.7细胞中，Dex能抑制LPS对JNK/SAPK的激活J。LPS是革兰氏阴性菌的主要成分，是重要的促炎物质，从文献上来看，LPS能激活MAPK家族的几乎所有成员。LPS能激活巨噬细胞产生TNF2Ot，并在转录和翻译水平上受MAPK信号转导系统的调控，特别是JNK/SAPK通路。Dex能通过阻断山梨糖醇(sorbi2to1)对JNK/SAPK的活化作用，使SAPK2p，SAPK.pK.A激酶发生缺失，进而阻断细胞因子TNF2Ot的表达J。相反，野生型SAPK.B能解除Dex对TNF2Ot的表达的抑制。而LPS对ERK和p38通路的激活，却不受Dex的抑制。p38通路。GC对P38通路的作用较复杂：Dex既通过抑制p38活性而影响B球蛋白2cox(环氧合酶)。Gc还能直接激活p38通路，引起h2Sgk的基因表达，从而介导对高渗的应答。其它上游因子在多发性骨髓瘤细胞凋亡的研究中发现:由Dex诱导的信号途径，虽然与SAPK/JNK，P38激酶的活化无关，但能引起生长相关蛋白激酶(如P)活性的明显降低，且能被IL26抑制。而由电离辐射诱导的OCI2MYSMM细胞的凋亡途径，则与SAPK/JNK，P38的激活有关。1.2.2GC对MAPK下游因子的作用MAPK的下游因子主要是些转录因子和核蛋白(如P53、CREB、ATF22、CHOP)，及胞浆蛋白(如cP2LA)。GC能抑制人A549的肾癌细胞和NIH313细胞中cPLA的活性。5J.GC还能作用于ERK途径的下游或旁路J，拮抗凝血酶作用，使细胞周期蛋白D的mR2NA和蛋白水平降低，使成视网膜细胞瘤蛋白磷酸降低。1.2.3MAPK通路对GC的作用GC能通过作用于MAPK通路中的某一成份，而调节细胞的各种生物学作用；反过来，MAPK通路对GC的合成也有一定的功能。类固醇生成因子(SF是一种孤儿核受体。SF.1介导的转录依赖于丝氨GC广泛用于治疗肾病综合征、哮喘、自身免疫性疾病和某些血液系统肿瘤，然而其治疗过程中出现的原发性和继发性耐药现象还有待解决2GC在临床上的应用2.1地塞米松该药为白色或类白色的结晶性粉末，不溶于水，溶于无水乙醇，无臭，味微苦。地塞米松磷酸钠，为白色或微黄色结晶性粉末，微溶于乙醇，易吸湿，易溶于水，无臭，应遮光保存。该药抗炎及控制皮肤过敏的作用比泼尼松龙更显著，而对水、钠潴留和促进钾排泄作用较弱。地塞米松可增加钙随粪便排泄，故可能产生钙负平衡。地塞米松的应用同泼尼松龙。制剂、用法与用量。①醋酸地塞米松片剂，每片含0.75毫克。内服，马、牛为5-20毫克／次，犬为0.5-2.0毫克，次，每天一次。②地塞米松磷酸钠注射液，该药为灭菌水溶液。静脉或肌内注射，羊、猪为4-12毫克／次，牛为5-20毫克／次，马为2.5～5.0毫克／次，犬为0.25-1.00毫克／次。每天一次。关节腔注入，马、牛为l0-20毫克／次。2.2醋酸氟轻松该药为白色结晶性粉末，不溶于水，溶于乙醇，无臭。应遮光、密封保存。该药主要用于各种皮肤病，如湿疹、过敏性皮炎、皮肤瘙痒等。对局部化脓创面，需同时配合新霉素等抗生素。制剂用法与用量。乳膏、软膏、洗剂等，浓度为0．010％-0．025％，外用，每天1-2次。2.3倍他米松该药为白色结晶性粉末，几乎不溶于水，溶于乙醇，无臭，味苦。该药含有多种盐类，如磷酸钠盐、醋酸盐、二丙酸盐等。应遮光保存。制剂、用法与用量。①片剂，每片0-5毫克。内服量为犬0.25-1.00毫克／次。(他米松磷酸钠注射液，肌内注射量为各种家畜0．02-0．05毫克／千克体重·次。关节腔内注入，可用每毫升含倍他米松磷酸钠2毫克和倍他米松二丙酸盐5毫克的水混合成悬液。注入量视动物反应而定，马一般可注入2．5-5．0毫升／次，间隔l-3星期，注射1次。2.4醋酸去炎松该药为白色结晶性粉末，无臭，微溶于水。应遮光保存。该药均强。抗炎作用比氢化可的松、泼尼松均强。钠潴留作用较轻微。适用于类风湿性关节炎、支气管哮喘、过敏性皮炎、神经性皮炎和湿疹等。制剂、用法与用量：①注射液为无菌混悬液。肌肉注射或皮下注射，犬为0．11-0.22毫克／次，马、牛为l2-30毫克／次。关节腔内注入犬为l-3毫克／次，马、牛为6-30毫克／次。必要时间隔3-4天，再注射1次。②片剂，每片2、4、8毫克。内服，犬0．25-2．0毫克／次，每天1-2次，连用7天。③软膏剂，0.1％软膏，供外用。2.5丙酸倍氯米松该药为白色或类白色结晶性粉末，几乎不溶于水，难溶于乙醇，无臭。该药系强效外用糖皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏和止痒等作用。能抑制支气管渗出物，消除支气管黏膜肿胀，解除支气管痉挛。对皮肤血管收缩作用远比氢化可的松强。局部抗炎作用是氟轻松和曲安西龙的5倍。亲脂性较强，易渗透，涂于患处3O分钟后即生效，软膏剂的半存留期约为3小时。外用可治疗各种炎症，如湿疹、皮肤病、神经性皮炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、瘙痒等。气雾剂可用于慢性及过敏性哮喘和过敏性鼻炎等。制剂、用法与用量。①乳膏剂，每支4、10克。外用，每天涂患处2-3次。②气雾剂，每瓶l4克。该药乳膏不宜长期密封，如使用长期密封的乳膏，易引起红斑、丘疹、痂皮等，此时应减少用量。2.6促肾上腺皮质激素该药为白色或淡黄色粉末，能溶于水，水溶液遇碱易失效，对热、潮湿均不稳定。应避热，置阴凉处密封保存。该药具有促进肾上腺皮质功能的作用。该药用途与糖皮质激素基本相同，多用于胶原病，即急性风湿性关节炎等，能缓和疾病的症状，但不能根治，停止治疗后，尚可复发。对于过敏性疾病也有效。还可用于急性痛风发作、严重烫伤、刨伤休克等。使用该药时必须有完整的肾上腺皮质功能。长期应用可引起水和钠潴留、创伤愈合延缓、感染扩散及变态反应。制剂、用法与用量。①粉针剂，每瓶l0、25、50、100单位。肌肉注射量，羊、猪为20-40单位／次，牛为、30-200单位／次，马为100-4130单位／次，犬为5-l0单位／次。每天2-3次。静脉注射，羊、猪为l0-20单位／次，牛为15-100单位／次，马为50-200单位／次，犬为2.5