糖皮质激素在呼吸系统应用

糖皮质激素在呼吸系统疾病的合理应用天津市胸科医院林燕萍肾上腺皮质分泌的激素根据生理功能可分为糖皮质激素、盐皮质激素和氮皮质激素三类。其中糖皮质激素由肾上腺的束状带分泌，其主要药理作用有抗炎症、免疫抑制、抗过敏、抗纤维化、抗毒素及抗休克、对代谢和血液系统的影响以及其他方面如对中枢神经的兴奋作用等。一、糖皮质激素的作用机制（一）糖皮质激素的药理作用1.抗炎作用：糖皮质激素分为无氟激素和含氟的激素两类。如（ppt6）图表所示，在无氟激素当中，抗炎强度较弱的是短效的氢化可的松，较强的是中效的甲泼尼龙；在含氟激素中，以长效的地塞米松抗炎活性和抗炎强度最强。2．水钠潴留作用：在一部分糖皮质激素中有盐皮质激素的活性，盐皮质激素的活性还现在有水钠潴留的副作用。如（ppt7）图表所示，氢化可的松、强的松盐皮质激素活性较强。因此，对于有高血压心功能不全的病人，在应用氢化可的松、强的松时，一定要注意其盐皮质激素活性的一面。3．激素受体亲和力：激素的抗炎作用是通过激活细胞内的受体而合成出相关的抗炎蛋白质来达到的。（ppt8）图表显示的是用胎儿肺细胞来研究不同激素其与激素受体亲和力的强度的比较。由图表可见，在所有的激素当中以甲泼尼龙受体亲和力最强，受体的亲和力越高，和激素结合的越紧密，在临床上体现出更强的抗炎活性。（二）激素的药代动力学激素的半衰期包括血浆半衰期和生物半衰期。由于激素的作用要通过细胞合成相关蛋白质来实现，所以生物半衰期是反映激素作用时间的。但血浆半衰期的长短与其在体内循环中暴露的时间是一致的，血浆暴露时间长，造成全身副反应的就会就越大。所以，相比而言甲泼尼龙比长效激素如地塞米松的副作用发生机会要少。同时我们可以看到，由于氢化可的松的生物半衰期比较短，所以要达到相同的作用效果，其使用频率必然要增大。这也就必然会导致其副作用发生机会大大增加。特别是其本身就有很强的水钠潴留作用，这势必造成其在通过抗炎作用降低血管通透性而减轻水肿的同时，也会由于水钠潴留作用而增加水肿的发生。（三）激素HPA轴的抑制作用（ppt10）图表显示的是糖皮质激素HPA轴的抑制作用比较。氢化可的松对下丘脑HPA轴的抑制强度最低，HPA轴抑制天数也最短；长效的地塞米松无论是抑制强度和抑制天数都是最强的。因此，在临床上，要充分考虑地塞米松这一类长效激素对HPA轴的抑制。二、激素在呼吸系统疾病中的临床应用（一）糖皮质激素的抗炎作用机制：（ppt12）图表显示的是糖皮质激素的抗炎作用机制，从图表中可以看到，糖皮质激素的抗炎作用不仅作用在炎症细胞，还作用在结构细胞。糖皮质激素可以抑制嗜酸性细胞、T-淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，无论是从对于细胞的凋亡、减少、细胞因子的释放和激活，都有着很强的调节作用。糖皮质激素对结构细胞的影响主要表现在对于上皮细胞、炎症因子介质的抑制，减轻血管内皮细胞的渗漏、减轻水肿；可以上调气道平滑肌的b2受体，和b2受体兴奋剂紧密的结合，发挥、解除气道平滑肌痉挛；同时，激素还可以抑制腺体的分泌，减少痰液的渗出。（二）呼吸系统疾病糖皮质激素的使用原则1.短期治疗：治疗时间10天；无激素依赖可突然停药；常用剂量0.5-1mg/kg/d，1次/早。2.紧急治疗：时机不要太晚；剂量不要太低；时限不要太长；选择起效快，抗炎作用强，半衰期较短的激素。3.长期治疗：选用生物半衰期短的激素；采用每清晨1次或隔天疗法；减少到最佳、最小维持剂量。4.药物选择：选择肺泡上皮衬液中的分布容积大，浓度高，滞留时间长的激素如甲泼尼龙；选择抗炎性强、水钠潴留小的激素；注意药物配伍禁忌。（三）激素治疗呼吸疾病的应用范围为了进一步的加强激素类的药物的临床应用管理，更好的在临床合理用药，2011年卫生部制订了《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》。临床上，将糖皮质激素在呼吸系统中疾病的应用范围可概括为：支气管哮喘、慢阻肺、特发性间质性肺炎、以结节病为代表的肉芽肿性疾病、Wegener肉芽肿为代表的肺血管炎、理化因素所致肺部疾病、变态反应性支气管肺曲菌病、嗜酸性粒细胞性支气管炎、粟粒型肺结核以及多发性结核性浆膜炎以及肺孢子菌肺炎。三、呼吸系统疾病激素用药方法及原则（一）支气管哮喘气道的炎症应该是哮喘发病的核心因素。由于存在的气道的慢性炎症造成黏液的分泌增多、黏膜的水肿和血浆的渗漏，引起可逆性的气流受限以及气道的高反应，进一步的造成肺功能的受损，出现典型的哮喘的症状。但哮喘的炎症是变态反应性炎症，是以嗜酸性细胞为主的一系列的炎性细胞浸润为主，不是感染性炎症，因此，抗菌药物治疗无效，应该给予吸入糖皮质激素为主的抗炎治疗。糖皮质激素治疗哮喘的给药途径包括吸入、口服和静脉应用。非应急治疗时吸入给药为首选途径。雾化吸入的糖皮质激素药物能直接进入支气管和肺部，较少了全身药物得用量，并且无需特殊吸入技巧，能迅速发挥作用，副作用小，使用安全可靠。吸入型糖皮质激素是哮喘长期治疗的首选药物，应长期规律使用。布地奈德是唯一被FDA批准的雾化用吸入糖皮质激素。地塞米松及其它激素类药物由于经呼吸道局部雾化吸入时，产生的雾化颗粒较大，达不到3-5μm的有效颗粒，药物只能沉积在大气道；同时，由于其结构中无亲脂性基团，与糖皮质激素受体的亲和力较低，局部抗炎作用弱，水溶性较大，与气道黏膜组织结合较少，肺内沉积率低，很难产生疗效。1．慢性持续哮喘：绝大多数慢性持续哮喘患者吸入小剂量糖皮质激素即可较好地控制。一般中重度持续哮喘可选用吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂的联合制剂。当哮喘控制并维持至少3个月后，逐步减量直至达到吸入糖皮质激素的最小有效剂量。在哮喘控制不理想时需及时评估，上调治疗。症状急性恶化，可将吸入糖皮质激素增加4倍，连续应用7-14天。2．哮喘轻中度急性发作：可口服糖皮质激素。参考剂量为：泼尼松或泼尼松龙20～40mg/d，5～7天，症状缓解后逐渐减量至停用，可根据病情的严重度适当调整剂量和疗程，也可以雾化吸入布地奈德混悬液2～4mg/d治疗。3．严重急性哮喘发作：静脉及时给予琥珀酸氢化可的松（200～1000mg/d）或甲泼尼龙（40～160mg/d），无激素依赖倾向者可在短期内停药，有依赖倾向者可适当延长给药时间，控制哮喘症状后逐渐减量。对未控制和急性加重的难治性哮喘患者,可先给予较大剂量的激素控制症状,再逐渐减少剂量,用最低剂量维持治疗。此外，应同时给予大剂量吸入型糖皮质激素，以减少口服激素维持剂量。（二）慢性阻塞性肺疾病（COPD）COPD其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。吸烟和其它有害颗粒的吸入，如生物燃料所致的肺部炎症，是发生COPD的重要原因，这一慢性炎症反应诱发肺实质的破坏，损伤正常的修复和防御机制。如（ppt26、27）图片所示，COPD的显著特点是炎症遍布肺脏的大小气道、肺的实质和肺的小血管，同时气道和肺部的炎症反应还可以溢出，产生全身的炎症效应。1．COPD治疗原则：根据分期和严重度分级确定治疗方案。（1）COPD稳定期：包括患者教育与管理、避免危险因素、支气管舒张剂及吸入型糖皮质激素等药物治疗，以及氧疗、康复治疗等。（2）COPD急性加重期院外治疗：首先确定COPD急性加重的原因和严重性评价。除支气管舒张剂外可考虑口服糖皮质激素。（3）COPD急性加重期住院治疗：控制性氧疗、抗感染、支气管舒张剂、全身用糖皮质激素及呼吸支持疗法等。2．COPD的激素治疗（1）吸入型糖皮质激素适用于COPD稳定期1秒用力呼气容积（FEV1）50％预计值(Ⅲ级和Ⅳ级COPD)并且有临床症状者和反复急性加重的COPD患者。（2）部分COPD急性加重期患者可选用糖皮质激素联合β2-受体激动剂雾化吸入，比单用吸入型糖皮质激素效果更好。（3）全身用糖皮质激素对COPD急性加重期治疗有益。COPD加重期住院患者。（三）特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎(IIP)是一组原因不明的、以肺间质炎症和纤维化为主要表现的呼吸系统疾病。如（ppt30）图片所示，IIP可分为特发性肺纤维化(IPF/UIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、隐源性机化性肺炎(COP)等7种类型。7种类型的IIP对激素治疗的疗效反应和预后差别很大。目前认为对糖皮质激素治疗效果较好的IIP类型有COP及NSIP等，而大部分IPF对糖皮质激素治疗效果不理想。1．IPF（特发性肺纤维化）：目前对IPF尚无确实、有效的治疗方法。对病理确诊的典型IPF以及高分辨胸部CT（HRCT）显示以蜂窝样改变为主要病变的典型IPF，糖皮质激素治疗基本无效，不主张使用。对IPF炎性渗出早期患者可考虑糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。IPF急性加重期应予以积极的糖皮质激素治疗。对部分IPF可考虑较低剂量糖皮质激素（泼尼松0.5mg∕kg∕d）联合N-乙酰半胱氨酸及硫唑嘌呤，治疗4～8周评估疗效，若无效或病情恶化应停止治疗，若有效则逐渐减至维持剂量7.5-10mg/d，治疗至少维持6个月-1年。但上述剂量与疗程尚无充足的循证医学证据。2．NSIP（非特异性间质性肺炎）：最近认为NSIP可能与其他IIP混合存在。病理学将NSIP分为细胞型、混合型及纤维化型。细胞型及混合型NSIP对糖皮质激素治疗效果满意，而纤维化型疗效较差。部分患者可能需要糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。3．COP（隐源性机化性肺炎）：大部分COP患者对糖皮质激素治疗效果良好。少数COP可急性发病，可在症状出现后短期内因急性呼吸衰竭而死亡。严重病例或复发患者可能需要较高剂量糖皮质激素联合使用免疫抑制剂。4．AIP（急性间质性肺炎）：大部分AIP患者糖皮质激素治疗效果差。对早期AIP糖皮质激素冲击治疗可能有效。5．DIP（脱屑性间质性肺炎）：由于DIP有明显的肺功能损伤及病情进展较快，一般可能需要糖皮质激素治疗，部分患者可能需要联合免疫抑制剂。6．RBILD（呼吸性细支气管炎伴间质性肺病）：糖皮质激素治疗效果尚不清楚。有报道认为戒烟后病情无改善或病情继续恶化者可选用糖皮质激素治疗，使部分患者病情改善。7．LIP（淋巴细胞性间质性肺炎）：对于糖皮质激素治疗反应存在个体差异，部分患者疗效较好，但有些患者疗效欠佳，可在数月内死于疾病进展或肺部感染等。（四）肉芽肿性疾病-结节病结节病是一种原因不明、以非干酪性坏死肉芽肿为病理特征的系统性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，临床上90%以上有肺的改变，其次是皮肤和眼的病变，浅表淋巴结、肝、脾、肾、骨髓、神经系统、心脏等几乎全身每个器官均可受累。1．结节病首选糖皮质激素治疗。适应证为：明显呼吸道症状（如咳嗽、气短、胸痛），或病情进展的Ⅱ期以及Ⅲ期患者；胸部影像学进行性恶化或伴进行性肺功能损害者；侵及肺外器官，如心脏或中枢神经系统受累，或伴视力损害的眼部受累，或持续性高钙血症。2．如已经存在晚期肺纤维化，其治疗重点应加强支持治疗和对症处理。如有指征可考虑行肺移植术。（五）肺血管炎Wegener肉芽肿首选环磷酰胺：2mg/kg/d，病情缓解后逐渐减量。病情重者3-5mg/kg/d×3d后减至2mg/kg/d。激素可用作辅助治疗：1．诱导期：泼尼松1mg/kg/d，4-6周，病情缓解后减量并以小剂量维持治疗，需要6-12月；病情重者甲泼尼龙1g×3d，后改泼尼松1mg/kg/d，根据病情逐渐减量至维持剂量。2．维持期：5-10mg/d，疗程1-2年。（六）放射性肺炎治疗首选激素，但是激素对于放射性的肺纤维化则治疗效果比较差。1．急性期：泼尼松40-60mg/d口服或1mg/kg/d，症状改善后逐渐减量10-15mg/d，总疗程3-6周。2．重症：甲泼尼龙40-80mg/d静滴，症状缓解后逐渐减量改为口服甲泼尼龙或泼尼松。（七）外源性过敏性肺泡炎治疗首先脱离或避免抗原接触。对有持续症状和肺功能减退的过敏性肺炎患者，可选择激素治疗。1．急性型：泼尼松30-60mg/d或甲泼尼龙24-48mg/d，1-2周或病情改善后逐渐减量，总疗程4-6周。2．亚急性型：泼尼松30-60mg/d，2周后逐步减量，3个月后