系统性血管炎诊治进展梅长林

系统性血管炎诊治进展梅长林解放军肾脏病研究所第二军医大学长征医院肾内科目录概述病因与发病机制分类临床表现与诊治血管结构分层血管结构分层血管结构分层血管结构分层定义血管炎（Vasculitis）是一组由于免疫功能紊乱引起的以血管炎症及破坏为主要病理改变的异质性疾病定义血管炎可导致血管局部形成血管瘤，或狭窄甚至闭塞，从而导致血管供血区供血不足，出血或梗死。流行病学流行病学调查的资料主要来源于欧洲总体年发病率为39～141.54/百万成年人口最常见的原发性血管炎为巨细胞动脉炎、WG、MPA和CSS相对构成比名称构成比（%）巨细胞动脉炎21.4结节性多动脉炎（经典型PAN和MPA）11.8过敏性紫癜9.3韦格纳肉芽肿8.5白细胞碎裂性血管炎8.5多发性大动脉炎6.3川崎病5.2变应性肉芽肿性血管炎2.0其它27.0年龄、性别分布除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别差异。50岁以上患者：50岁以下患者≈5：1年龄、性别分布PAN、WG等发病高峰期在50多岁川崎病发生于儿童期多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病过敏性紫癜绝大多数发生于4～7岁的儿童巨细胞动脉炎发生于60岁以上的老年人，随年龄的增加发病率增加，80岁以上发病率是60岁的6～30倍。目录概述病因与发病机制分类临床表现与诊治病因遗传因素环境因素病原体：细菌、病毒、立克次体等药物：D-盐酸青霉胺、丙硫氧嘧啶、白三烯拮抗剂等发病机制血管直接感染奈瑟菌感染结核梅毒疱疹病毒性血管炎发病机制免疫损伤免疫复合物介导过敏性紫癜冷球蛋白血症性血管炎狼疮性血管炎类风湿性血管炎免疫复合物介导的血管炎发生示意图发病机制免疫损伤抗体介导Goodpasture’s综合征Kawasaki病发病机制免疫损伤ANCA相关WGCSSMPA抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)P-ANCA：核周型抗髓过氧化物酶MPO-ANCAC-ANCA：胞质型抗蛋白水解酶3PR3-ANCA与ANCA相关的血管炎ANCA相关血管炎发生机制示意图LAMP-2与ANCA相关性血管炎溶酶体相关膜蛋白2（LysosomeAssociatedMembraneProtein2,LAMP-2），又称CD107b激活的血小板及内皮细胞膜表面均有表达，在中性粒细胞中表达于细胞内含PR3/MPO的囊泡表面作用尚不明确LAMP-2与ANCA相关性血管炎Kain等提出分子拟态是ANCA阳性的寡免疫复合物性FNGN患者发病的基础，而发病过程中涉及的抗原并非PR3/MPO，而是LAMP－2.在寡免疫复合物性FNGN患者体内，抗LAMP-2抗体水平升高.KainR,etal.JExpMed.1995LAMP-2与ANCA相关性血管炎大鼠静脉注射兔抗人LAMP－2免疫球蛋白后，所有的大鼠均发生严重肾损害22％24h后即发生局灶性毛细血管坏死21％48h后出现新月体肾炎对照组注射非特异性兔抗人抗体后无改变KainR,etal.Nat.Med.2008发病机制免疫损伤T细胞介导TA（GCA）TakayasuarteritisWGCSSKawasakidisease发病机制机制不明巨细胞动脉炎结节性多动脉炎VasculitissyndromeImmunecomplexesAutoantibodies(Auto-)ReactiveT-cellsKnownautoantigensComplementGiantcellarteritis－－＋－－Takayasu’sarteritis－±＋－－Polyarteritisnodosa＋a－±－－Kawasaki’ssyndrome－±±－－Microscopicpolyangitis－＋＋±＋－Wegener’sgranulomatosis－＋＋±＋－Churg-Strausssyndrome－＋－－－Henoch-Schonleinpurpura＋＋－－－±Essentialcryoglobulinaemicvasculitis＋＋－－－＋Cutaneousleucocyclasticangitis＋＋－－－＋＋＋，与发病相关；＋可能相关；±只在效应期可能相关；－不相关；aHBV相关时目录概述病因与发病机制分类临床表现与诊治分类根据受累血管大小分类系统性血管炎命名分类（ChapelHill，1994）大血管巨细胞（颞）动脉炎Takayasu动脉炎中血管结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）Kawasaki病小血管韦格纳肉芽肿病（Wegener’sgranulomatosis,WG）显微镜下多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192肾脏与血管炎肾脏与血管炎J.CJennetteetal.NEJM1997免疫复合物Anti-GBM寡免疫复合物绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小血管炎均与ANCA相关。目录概述病因与发病机制分类临床表现与诊治Henoch-Schönleinpurpura多见于儿童和青少年，2岁以下儿童罕见发病率约10～20/10万男:女=2∶1病变主要累及毛细血管壁Henoch-Schönleinpurpura病因感染：支原体、柯萨奇病毒、链球菌感染等药物：万古霉素、链激酶、双氯芬酸、卡托普利等其它：食物、寒冷刺激、骨髓增生异常综合征、小细胞肺癌等Henoch-Schönleinpurpura发病机制免疫复合物多聚IgA沉积于肾脏、肠系膜及皮肤，通过激活补体旁路系统而造成组织免疫损伤IL-1通过自分泌或旁分泌的形成影响肾小球系膜细胞的功能血管内凝血机制，血栓形成参与HSPN的发病Henoch-Schönleinpurpura肾外表现皮疹关节肿痛：1/2～2/3患者可出现，膝关节、踝关节多见胃肠道症状：1/3病人出现阵发性腹部绞痛，脐周为主神经系统：脑出血、神经炎、头痛、一过性偏瘫、癫痫发作心血管系统：心肌炎Henoch-Schönleinpurpura肾脏表现：约30%患者出现血尿蛋白尿：程度不等，多为中等量浮肿高血压肾功能异常Henoch-SchönleinpurpuraHSPN分型（ISKDC）根据光镜分为以下6型Ⅰ微小病变Ⅱ单纯性系膜增生，不伴毛细血管襻局灶性改变及新月体Ⅱa：局灶节段性系膜增生Ⅱb：弥漫性系膜增生Ⅲ局灶或弥漫性系膜增生，＜50%新月体Ⅳ局灶或弥漫性系膜增生，50%～75%新月体Ⅴ局灶或弥漫性系膜增生，＞75%新月体Ⅵ膜增殖性肾小球肾炎1990年美国风湿病学院(ACR)HSP诊断标准初发年龄≤20岁皮肤紫癜高于皮面，不伴血小板减少肠绞痛，呈弥漫性，餐后加剧或肠缺血，通常伴血性腹泻组织活检，小动脉和小静脉壁有中性粒细胞浸润符合上述4条中2条或2条以上者可诊断本病，敏感性为87.1%，特异性为87.7%缺憾：未提及肾损害表现Henoch-Schönleinpurpura一般治疗消除致病因素控制感染必要时给予抗组胺药物VitC及VitP改善毛细血管脆性抗凝治疗：肝素100～200U/kg·dHenoch-Schönleinpurpura抑制免疫治疗激素泼尼松1～2.5mg/kg·d，1～4weeksCTX0.5～1.0g/m2，隔月1次AZA50mgtidCysA激素是否能够预防HSPN的发生：7项回顾性研究ActaPædiatrica，2009激素是否能够预防HSPN的发生：5项RCTsActaPædiatrica，2009其中，3项RCTs研究认为，与抗凝治疗相比，激素并不能降低HSPN的发生率Henoch-Schönleinpurpura预后预后大多良好，病程一般3～6个月只有关节及皮肤症状者病程较短，腹部症状明显者病程较长并发肾炎进展为肾功能衰竭，或有脑部病变并发脑出血者预后严重Wegner’sgranulomatosis韦格纳肉芽肿(Wegenergranulomatosis，WG)特征为全呼吸道的肉芽肿性病变，伴有累及中等血管及小血管的坏死性血管炎和肾小球肾炎。Wegner’sgranulomatosis发病高峰为30～50岁男:女≈3:2典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道、肺及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿Wegner’sgranulomatosis病因病因尚未明确，由于冬春季多发，可能与微生物感染有关HLA-DRI和HLA-DQw7阳性的患者中WG有较高的发生率Wegner’sgranulomatosis发病机制c-ANCA高度相关（70~80%）c-ANCA血管内皮细胞CD4+淋巴细胞多型核细胞IL-2TNF-α直接反应释放炎症介质Wegner’sgranulomatosis临床表现：本病可分为周身型和局限型（不完全型）周身型呼吸系统：持续性上呼吸道感染或副鼻窦炎皮肤：约60%患者出现，表现为紫癜、缺血性溃疡和皮下结节不同程度的肾脏损害：血尿、蛋白尿、肾功能减退神经系统：约1/3的患者出现，表现为昏迷、偏瘫、脑干病变等五官：约2/3的患者有眼部症状，可表现为角膜炎、巩膜炎其它：消化系统、心脏受累、关节受累等Wegner’sgranulomatosis临床表现：本病可分为周身型和局限型（不完全型）局限型Ⅰ型：上呼吸道与肺部病变为主，此型常不伴肾脏损害Ⅱ型：以鼻咽、口腔或眼病变为主Ⅲ型：此型以中枢神经系统、皮肤损害或网状内皮系统增生为首发症状Wegner’sgranulomatosisWegner’sgranulomatosisWegner’sgranulomatosis1990年美国风湿病学院(ACR)WG诊断标准符合≥2条时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。对有以下情况者应反复进行活组织检查：1.不明原因的发热伴有呼吸道症状；2.慢性鼻炎及副鼻窦炎伴有粘膜糜烂或肉芽组织增生；3.眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有游走性结节状阴影或空洞；4.皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等；肾活检阳性。Wegner’sgranulomatosis一般治疗控制感染：甲氧苄啶加强局部治疗：上颔窦穿刺引流、局部热敷、超短波、红外线等对症支持Wegner’sgranulomatosis免疫抑制治疗激素：泼尼松1～2mg/kg·d4～6周；10～15mg/d维持CTX：2～3mg/kg·d口服；0.5-1.0g/m2静滴AZA：1.5～2mg/kg·d联合用药Pred+CTX诱导缓解，AZA维持治疗AZA200mg/d+CysA0.5mg/dWegner’sgranulomatosis其它治疗丙种球蛋白：0.5gm/kg·dTNF-α拮抗剂：Etanercept（WGET研究，2005）、Infliximab（类克）、Adalimumab抗B细胞抗体：Rituximab375mg/m2/weekvdWGET研究，2005随机、双盲、对照研究Etanerceptvs对照药物所有患者均接受标准激素诱导缓解治疗，重症患者甲强1.0g/d×3d冲击治疗ArthritisRheumatism，2005WGET研究，2005AllergologyInt.2007WGET研究，2005结论缓解率：Etanercept组与对照组区别不大（70%vs75%）复发率：Etanercept组与对照组相同（均为57%）不良事件发生率：Etanercept组与对照组区别不大（56%vs57%）Allergolo