系统性血管炎谌霞2016

原发性血管炎--ANCA相关性血管炎谌霞湖南医药学院第一附属医院2016.5.20内容定义分类诊断原发性血管炎ANCA相关性血管炎我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展原发性血管炎定义•：一类以血管壁炎症及坏死为基本特征的疾病。Product狭窄、闭塞、血管瘤供血不足、出血或梗死肺、肾主要受累器官原发性血管炎分类中等大小血管血管炎小血管血管炎1993年ChapelHillConsensusConference大血管血管炎巨细胞（颞）动脉炎多发性大动脉炎结节性多动脉炎（PAN）川畸病（KawasakiDis.）Wegener‘s肉芽肿（WG）嗜酸性肉芽肿性多血管炎(CCS）显微镜性多动脉炎(MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎分类：2012，ChapelHillConsensusConference原发性血管炎分类1.大血管血管炎：巨细胞（颞）动脉炎多发性大动脉炎2.中等大小血管血管炎：结节性多动脉炎（PAN）川畸病（KawasakiDis.）3.小血管血管炎（AAV）：1.WG---GPA2.CSS---EGPA3.MPA抗肾小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA性血管炎、低补体血症性荨麻疹性血管炎（HUV）免疫复合物性小血管炎ANCA相关性血管炎2012，ChapelHillConsensusConference原发性血管炎分类4.变异性血管炎:白塞病和科根综合征5.单器官受累的血管炎:原发性中枢神经系统血管炎、SVV等6.系统性疾病相关的血管炎:SLE、RA等7.可能的病病原学相关的血管炎：肿瘤、感染性疾病、淋巴细胞增殖性疾病、骨髓异常增生综合征、IgG4相关性疾病、某些药物等《中华风湿病学杂志》2014年6月第18卷第6期P261-364=Hematology血管炎？•不明原因的系统性病变•组织血管缺血的症状完整的病史及体格检查评估系统累及的程度尿常规，血Cr，胸片，CNS影像学，CSF，CPK，EMG，EKG，超声血清学检查ANAs，RF，CH50,冷球蛋白，肝炎抗原，ANCA，APL，LAC符合诊断标准？明确诊断？No治疗Yes血培养，活检，经食道心脏超声，血管造影No原发性血管炎诊断ANCA相关性血管炎内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展我国ANCA相关小血管炎的特点•我国发病情况–80年代认识不足–90年代后期逐年增加–北大医院近5年诊断1000例认识水平提高方法学的改进35415080931241381771882592623062132535121024272731303454443535480100200300400ANCAanti-GBMANCA相关小血管炎的特点•疾病构成与纬度相关–北欧：GPA–南欧：MPA–亚洲—中国与日本：MPA•疾病构成-北大医院–GPA:87/426（20.4%）–MPA:337/426（79.1%）–EGPA:2/426（0.5%）•ANCA的靶抗原-北大医院–MPO:PR3=213:32（6.7:1)XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727MPA79.1%20.4%0.5%GPAEGPA老年人患者的特点•99/234（42.3%）为老年人•老年人vs中青年–抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%–MPA：79.8%vs.50.4–GPA：18.2%vs.37.8%–肺受累重：发病和继发感染•年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209我国以抗MPO抗体为主我国ANCA相关小血管炎的特点•误漏诊现象严重–发病至ANCA检测的时间•均数237.6（3-1460）天•中位数60天–23.2%为30天内确诊–11.0%确诊需要1年•肾、肺最常受累87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62WangY,etal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727我国ANCA相关小血管炎•误漏诊多，如何解决？–提高认识，综合诊断思维•临床和病理表现•熟悉诊断标准–规范化的ANCA检测内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展ANCA相关小血管炎的临床表现•中老年为主•非特异性表现–发烧、乏力、体重下降•多脏器受累-皮肤、肌肉骨骼、肾脏、呼吸系统、神经系统•实验室检查-ANCA阳性、肺部影像学、肾脏活检有特征性临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者小血管炎肾损害•血尿、蛋白尿、RPGN–可隐袭起病–多为非少尿性–易误诊为CRF•免疫病理和电镜–Pauci-immune?•光镜–襻坏死–新月体形成–病变不平行肺受累的表现•90%肺受累–50%肺出血–咳嗽、咯血、呼吸困难•胸片–阴影、结节和空洞•易误诊为感染、肿瘤和结核–弥漫性肺泡毛细血管炎•易误诊为感染、肺水肿头颈部受累的表现•多数病人可分别受累，问诊•眼–“红眼病”、畏光流泪、视力下降•耳：–中耳炎：耳鸣，听力下降•鼻–鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大•咽喉–咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累•外周神经系统：约50%–多发性单神经炎–感觉过敏、迟钝•关节肌肉痛•皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑•消化道---约2/3受累。食道炎，溃疡，出血•前列腺炎，睾丸炎皮肤损害MPAEGPA22应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常陈旻等。中华肾脏病杂志2002;18(3):230-2315年后成功停药,8年后复发实验室检查•一般指标–ESR多大于100mm/h，CRP（+）–Hb低，WBC和PLT高–C3正常或偏低•特异性指标-ANCA–IIF+ELISA–诊断，指导治疗，判断复发抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）中性粒细胞IIFc-ANCA(胞质型)ELISA：PR3-ANCAp-ANCA(核周型)ELISA：MPO-ANCAIIF检测ANCA阳性者对于进一步测定PR3抗体及MPO抗体有助于小血管炎的诊断及鉴别结合临床特征，ANCA阳性有助于诊断单纯免疫荧光阳性意义不大，单MPO阳性意义也不大ANCA阴性不能排除ANCA-相关的血管炎持续ANCA阳性，而临床病情已缓解无需继续治疗ANCA转阴性后对变成阳性，要警惕疾病复发ANCA临床意义内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展美国1990年GPA分类诊断标准1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2胸片示结节，固定性浸润或空洞3尿沉渣示镜下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为GPAcANCA/抗PR3抗体阳性？（临床表现有上、下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征者，cANCA阳性，病理检查呈坏死性肉芽肿）1990年美国MPA诊断标准(尚不统一)1体重下降≥4kg2网状青斑3睾丸痛或压痛4肌痛、无力、腿肌压痛5单或多神经病变6舒张压≥90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV标记阳性9动脉造影异常10活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）对于不明原因发热、肺脏受累、肾脏受累的中老年人需考虑MPA。对于考虑该病的患者绝大部分ANCA阳性,主要是p-ANCA阳性上呼吸道症状少见1990年变应性肉芽肿性血管炎（EGPA)•1.哮喘喘鸣史或呼气时有弥漫性高调啰音•血嗜酸性粒细胞增高＞10%•单神经炎，多发性单神经炎•游走性或一过性肺浸润（不包括固定浸润影）•鼻旁窦炎•病理–血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？•临床表现–非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病–多脏器受累–符合诊断标准？•病理学证据：金标准•ANCA–pANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？如何判断病情活动？•临床病理表现–BVAS积分•高滴度的ANCA•其它指标–ESR，CRP（+）BVAS积分系统•分为9大类或系统（～63）–全身非特异性表现（～3）–皮肤（～6）–粘膜（～6）–耳鼻喉（～6）–肺（～6）–心血管（～6）–胃肠道（～9）–肾脏（～12）–神经系统（～9）•耳鼻喉–无0–鼻分泌物/鼻堵2–鼻窦炎2–鼻出血4–鼻痂4–外耳道溢液4–中耳炎4–新发听力下降/耳聋6–声嘶/喉炎2–声门下受累6BVAS达到25即为高危判断复发？•缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？–症状与首次发病一致：70%–降钙素原•ANCA–重新阳性或滴度4倍升高•ESR和CRP？Chenetal.JRheumatol2008;35:448-450内容我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断进展研究进展治疗进展诱导缓解治疗（初始治疗）应力求达到完全缓解（强化免疫抑制治疗）维持缓解治疗目标则为长期控制复发，尽可能减少治疗药物带来的毒副反应和长期保护肾功能。复发治疗诱导缓解治疗1.糖皮质激素和CTX2.糖皮质激素联合MTX3.抗B细胞的生物制剂(Rituximab)4.MP冲击的适应症5.血浆置换诱导治疗：•强的松–剂量：1mg/kg·d，4-6周–10-15mg/d维持•CTX–口服：2-3mg/kg·d–静滴：0.5-1.0g/mX6或者2周/次x6•上述剂量直到病情缓解一线治疗方案口服激素联合口服CTX•一线诱导缓解治疗方案•缓解率85~90%–完全缓解：75%•时间3-12个月，少数需要2年•CTX毒副作用大2003UpToDate6/03MP冲击的适应症•新月体性肾炎•纤维素样坏死•肺出血•0.5g/dx3血浆置换(PE)的适应症合并抗GBM抗体肺出血ARF依赖透析血浆置换有助于ARF患者脱离透析PEvs.MP:69%vs49%血浆置换--Hammersmith•RCT•48名ANCA相关小血管炎伴ARF–Scr500–Scr500但不用透析–依赖透析•随机分为两组–药物：Pred60mg/d+CTX2-3mg/kg/d+AZA1mg/kg/d–药物+PE，每次4L，至少4次Puseyetal.KidneyInt1991;40:757-763其他诱导缓解治疗方案1.糖皮质激素联合MTX可以应用临床较轻的患者，且Scr＜177μmol/L，尤其适合于应用CTX有禁忌者。2.抗B细胞的生物制剂(Rituximab)应用每周静脉点滴Rituximab)(每周375mg/m2，4周)其疗效也不逊于口服CTX疗法。诱导缓解期的感染问题•成为住院期间或前3个月致死的主要原因–激素vs细胞毒或免疫抑制剂谁更危险？•机会性感染，类似免疫缺陷？–真菌–卡氏肺孢子菌–混合感染•检测T细胞计数，CD4+T细胞计数•预防治疗？–复方新诺明？2#Biw卡氏肺囊虫（PCP）的预防•TMP-SMX（160+800mg，Tiw）•甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMX)是两种药物按1:5比例联合应用。Arthritis&Rheum1995,38(5):608-613UpToDate2003Arthritis&Rheum1999,42(12):2666-2673老年人药物剂量调整•强的松：40-60mg/d–4-6周减半？12周10mg/d？–起效的最小剂量•