紫杉醇的药理与临床研究进展pdf

综述报告2008年第17卷第15期紫杉醇的药理与临床研究进展谢宝芬1，潘柏良2(1．重庆市第十三人民医院，重庆400053；2．重庆市第一人民医院，重庆4000l1)摘要：紫杉醇是近几年来被广泛应用于临床的化学结构新颖、作用机理独特的新型广谱抗肿瘤药物。该文从紫杉醇的l临床应用剂型、临床用法和用量、抗肿瘤机制、临床应用、不良反应、耐药机制等方面进行了综述。关键词：紫杉醇；肿瘤；药理作用；临床应用中图分类号：R979．1文献标识码：A文章编号：1006—4931(2∞8)15一∞76一03紫杉醇是一种三环二萜类化合物，最早由walli等㈨从短叶红豆杉的树皮中分离并确定其化学结构。20世纪70年代末期自Homitz揭示紫杉醇独特的抗肿瘤机制以来，紫杉醇得到了世界各国研究人员的重视，并相继证明其可以治疗卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、肺癌、食管癌、前列腺癌及直肠癌等十几种癌症。近年来，国内外研究人员从不同角度对其临床制剂、抗肿瘤机制、临床应用、不良反应、耐药机制等方面进行了研究，现概述如下。．1药学研究紫杉醇不溶于水，其注射剂需加助溶剂，毒副作用随剂量增加而增大。这些特点限制了紫杉醇的临床应用，也刺激了新制剂的开发研究。近几年来出现了紫杉醇的新剂型，如乳剂、胶囊、包合物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等，其中应用较多的是乳剂和脂质体，两者均可减少紫杉醇的不良反应，而空间稳定型微型乳剂、空间稳定脂质体、隐形脂质体、前体药物脂质体则能有效避免网状内皮系统的捕获，提高紫杉醇血浆药物浓度，延长药物滞留时间，从而提高其抗肿瘤作用。研究高效低毒性药物新剂型是近年来紫杉醇新药研究的热点。紫杉醇药物释放支架和白蛋白纳米粒注射液相继被FDA批准上市，即是紫杉醇制剂研究的成功例证¨1。紫杉醇在临床应用中单独使用的一般推荐剂量为150一175mg／m2。静脉滴注3h，每3—4周1次，2—3个周期为1个疗程。美国MD．Anderson癌症中心率先将该药用于晚期乳腺癌Ⅱ期临床的治疗，使用剂量为200—250mg／m2。联合用药时紫杉醇的推荐剂量为135mg／m2，其他化疗药物的推荐剂量为顺铂80mg／m2，卡铂350mg／m2，阿霉素40mg／m2，平阳霉素8mg／m2I“。2药理作用殷殿书等¨1将SD大鼠随机均分为两组，均以10mg／kg的剂量分别静脉注射紫杉醇注射剂和冻干制剂，结果两者均符合二室模型，紫杉醇冻干制剂的药时曲线下面积大于注射剂，而清除率则小于注射剂(P0．05)。紫杉醇的作用机制独特且十分复杂，现在普遍认同4种机制。1)微管解聚稳定机制：紫杉醇能抑制有丝分裂，通过结合到游离微管蛋白而诱导和促使微管蛋白装配成稳定微管，同时抑制已形成微管的解聚，使维管柬不能与微管组织中心互相连接，阻断细胞周期，导致有丝分裂异常或中断，从而破坏细胞有丝分裂和分裂期间功能所必需的微管系统动态再生．使肿瘤细胞复制受到阻断而死亡。2)免疫机制：紫杉醇与细菌性脂多糖(LPs)有相似作用，能激活巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子(TNF—d)受体的减少及TNF一往的释放，杀伤或抑制肿瘤细胞。目前国外对其治疗银屑病进入Ⅱ期临床研究，提示紫杉醇可产生免疫活性，调节体内免疫功毹。3)诱导细胞凋亡：紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas／F鹊l通路，或激活半胱氮酸一天冬氮酸蛋白酶家族《cysteinylaspartatepmte觥s。c踮p踮es)，诱导细胞凋亡。4)抑制肿瘤细胞迁移：用紫杉醇处理过的鼠成纤维细胞只能产生扁平足状突起和丝状假足，但·76·万方数据不能移动¨l。3临床应用3．1小细胞肺癌I期及Ⅱ期临床试验显示，紫杉醇单药治疗无化疗史广泛型小细胞肺癌患者的有效率为35％．4l％，平均存活期相当于顺铂加依托泊苷。在顺铂或卡铂加依托泊苷方案中加用紫杉醇对587例患者进行Ⅲ期临床试验，结果小细胞肺癌的缓解率自62％提高到了72％，平均存活期从9．9个月延长至10．4个月，但1年存活率却没有显著差异(分别为36％和37％)。王方聚等用紫杉醇联合卡铂治疗36例未分化小细胞肺癌患者，男2l例，女15例；初治14例，复治(曾接受卡铂加依托泊苷方案化疗)22例；根据国际抗癌联盟(UICC)1997年修订的肺癌(TNM)分期标准，Ⅱ期8例，Ⅲ期13例，Ⅳ期15例。予紫杉醇135mg／m2，卡铂300mg／m2，静脉滴注，28d为1个周期，连续应用2．3个周期。36例共化疗96个周期，其中完全缓解(CR)12例，部分缓解(PR)19例，无效(NR)5例，总有效率(CR+PR)为86．1l％，中位生存期(3±O．27)年。3．2非小细胞肺癌黄本晨等【91用紫杉醇联合卡铂治疗非小细胞肺癌6l例，紫杉醇135mg／m2静脉滴注，于每个周期第l天使用，用紫杉醇前进行预处理，卡铂350m异／m2，第l天使用，3周为1个周期，每例患者完成2—3个周期。结果61例中PR26例，总有效率为42．62％，初治者总有效率为43．6％，复治者总有效率为40．9％。紫杉醇与卡铂组成的Tc方案治疗非小细胞肺癌近期疗效比cAP方案(环磷酰胺+阿霉素+顺铂)、EP方案(依托泊苷+顺铂)和vP方案(长春酰胺+顺铂)均更好，且毒性小，是目前较理想的方案。黄荣和等“0l观察了放疗加紫杉醇化疗中、晚期非小细胞肺癌的疗效，结果显示疗效提高且无严重并发症。3．3食管癌倪雪峰等1对69例患者分别用TCF方案(紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶)与PF方案(顺铂+氟尿嘧啶)化疗，以28d为1个周期，2个周期后按照wH0标准进行疗效评价。结果TCF方案可评价疗效者32例，CR2例，PR15例，总有效率53．12％，中位疾病进展时间为5．4个月，中位生存时间lO．1个月：PF方案可评价疗效者29例，PR14例，总有效率48．28％。中位疾病进展时间3．9个月。中位生存期8．7个月。可见TcF方案对晚期食管癌疗效好，毒副反应可耐受，可以考虑作为主要治疗方案。3．4膀胱癌紫杉醇不仅单药治疗时对无治疗史过渡型细胞膀胱癌有效，而且合用吉西他滨或再加顺铂时对晚期膀胱癌高度有效。一项对54例进行性膀胱癌患者进行的多中心Ⅱ期临床试验显示：经每3周为1个疗程，其中第l天输注紫杉醇200mg／m：，第l，8，15天输注吉西他滨l000m只／m2，治疗6个疗程后部分缓解率为54％，完全有效率为7％。平均随访24个月，结果30％患者存活，17％患者无病存活。全部患者的平均存活期是14．4个月【71。中国药业(孺切口PJl口肌口cPH如口如2008年第17卷第15期3．5头颈部肿瘤紫杉醇单独或联合治疗已陆续被应用于多种头颈部肿瘤，如胶质瘤、口腔癌、口咽癌、下咽癌、鼻腔鼻窦恶性肿瘤等。虽然目前报道的病例数不多，但从其初步疗效来看是非常具有前景的。黄卫等1采用紫杉醇175mg／m2加顺铂30mg／m2化疗，每3周重复1次，连续2个周期诱导化疗晚期(Ⅲ，Ⅳ期)鼻咽癌患者42例，结果鼻咽病灶无cR病例，PR33例(78．57％)，颈转移淋巴结cR2例(4．76％)，PR36例(85．7l％)，Ⅲ期及Ⅳ期有效率分别为87．50％和88．88％，总有效率(cR+PR)为88．09％。王莉娟等1对病理学明确诊断为口腔鳞癌的ll例患者(舌癌5例，牙龈癌3例，颊癌2例，上颌窦癌l例)根据体表面积计算参照FDA规定用药，结果可评价疗效的8例中，cR2例(均为舌癌)，PRl例(上颌窦癌)，NR3例，PD2例，总有效率为37．50％。3．6胃癌王启船等“引对58例中、晚期胃癌患者给予紫杉醇加顺铂加5一氟尿嘧啶和醛氢叶酸联合化疗，结果有效率为53．4％，中位生存期9—11个月，中位疾病进展时间6．1个月，紫杉醇联合顺铂对中、晚期胃癌进行化疗，有效率高，中位生存期及中位疾病进展时间延长，不良反应在一般患者可耐受范围内。3．7乳腺癌和转移性乳腺癌1991年HoIme8等Ⅲ1首次报道紫杉醇对乳腺癌具有良好的治疗效果，紫杉醇联合吉西他滨治疗晚期乳腺癌的有效率为45％一69％，在葸环类治疗失败的复发转移性乳腺癌中，紫杉醇与长春瑞滨、或与铂类、或与吉西他滨合用均显示了更高的活性。最新研究结果显示，乳腺癌术后辅助化疗，在标准的AC方案4个周期后加用紫杉醇，可使复发风险下降17％，死亡风险下降18％m】。陆永奎等Il川选择70例患者，既往未用过蒽环类化疗者选用TE方案(表阿霉素+紫杉醇)，既往用过葸环类化疗者选用TP方案(紫杉醇)，均以2l一28d为1个周期，至少治疗2个周期，中位化疗周期数3个(2—6个周期)，结果总有效率61．4％，TE方案有效率61．2％，TP方案有效率62．8％，中位肿瘤进展时间9．8个月，中位生存期17．5个月。3．8卵巢癌和宫颈癌最早证明紫杉醇对卵巢癌有效的是McGuire课题小组m】。孙燕等“91用紫杉醇治疗15例卵巢癌患者以150—175mg／m2静脉滴注3—5h，每3～4周重复1次，有效率为40％。shikawa等1201单用紫杉醇175mg／m2，3h静脉滴注治疗复发晚期卵巢癌患者2l例，有效率为35．3％，中位总生存时间为14．5个月；紫杉醇每周用药剂量为60一80rIlg／m2(第1，8，15天)，3周用药剂量是135。175mg／m2，与卡铂联合治疗卵巢癌复发难治病例，有效率为50％一72％，中位疾病进展时间为6。17．5个月。紫杉醇对宫颈癌细胞系有细胞毒作用。临床研究中紫杉醇单药使用的剂量一般为170lIlg／m2，如患者曾行过放疗，则应减至135n培／m2，对中、晚期及复发患者的有效率一股为17％一31％。3．9其他王立权等幢¨发现紫杉醇对人sMMC．772l肝癌细胞增殖及裸小鼠的肿瘤生长具有明显的抑制作用。李高峰心21以紫杉醇加顺铂诱导化疗联合放疗可增加晚期鼻咽癌的放疗敏感性，提高3年生存率及局部控制率，降低远处转移率。孙明等幢3l进行了多西紫杉醇和维甲酸对前列腺癌细胞系Pc一3的体外体内协同作用试验，发现协同作用可增强两药对癌细胞的生长抑制和诱导凋亡作用。紫杉醇、草酸铂、醛氢叶酸、氟尿嘧啶用于大肠癌根治术后化疗是有效和安全的．能延长生存期减少复发㈨】。综述报告4耐药机制耐药是临床治疗肿瘤失败的重要原因．肿瘤细胞对紫杉醇耐药是一个多途径过程。文献【25】提及紫杉醇耐药主要因为下列机制：多药耐药(MDR)机制；p微管蛋白同型表达的改变；B微管蛋白的突变；细胞促凋亡基因b麟表达降低，p53基因和有丝分裂关卡基因对紫杉醇敏感性起着重要作用。5不良反应紫杉醇的主要不良反应有过敏反应、休克、骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经炎、关节痛、肌肉痛、心脏毒性、变态反应、低血压、厌食、肝功能指标升高和水肿等。延长给药时间及在化疗前预防性．应用地塞米松和抗组胺类药物，可明显降低紫杉醇不良反应的发生【2“。多数患者还会发生脱发，其他部位体毛全部脱落也常见，主要因该药损伤皮肤毛囊所致，但均可恢复。紫杉醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞或粒细胞减少，给予粒细胞集落刺激因子(G—CSF)以及把输液时间从24h缩短到3h，可以减少其发生【2”。早期临床报道的较严重变态反应发生率高达18％，临床表现为过敏、呼吸困难、血压降低、红肿、皮疹、瘙痒等，一般以中断治疗或使用肾上腺皮质激素(地塞米松)、抗组胺药(苯海拉明)、肾上腺素和氨茶碱等对抗症状mJ。紫杉醇大部分由胆汁排泄，故有肝胆疾病者应谨慎观察。肝功能损害表现为胆红素、碱性磷酸酶或转氨酶升高。另外，曾有紫杉醇引起麻痹性肠梗阻的报道12”。6结语紫杉醇是过去数十年里最好的天然抗肿瘤药物之一，由于其独特的作用机制使之成为继环磷酰胺、阿霉素、顺铂后又一重要的抗肿瘤药物。当前各国都把紫杉醇作为广谱抗肿瘤药物广泛应用，取得了许多可喜的成就，但同时也存在着一些问题：1)紫杉醇无论作为最初治疗或补救治疗，单独或与其他抗肿瘤药物联合应用的报道虽多，疗效也较好，但多是小样本，个例少，缺少前瞻性、多中心、大样本、随机性研究，比如最佳治疗方案、耐受性确定以及联合其他抗肿瘤药的用药效价等；2)野生红豆杉资源愈来愈少，虽然已有了半合成、全合成品，但其工艺非