最新-达格列净的疗效与安全ppt课件-PPT文档资料

CORE-1糖尿病治疗的新靶点---SGLT-2抑制剂安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江CORE-2糖尿病患者肾糖调节的改变及SGLT-2对肾的影响CORE-3DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.高血糖胰岛β细胞胰岛素分泌受损胰岛α细胞胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多神经递质功能障碍肠促胰素反应减低脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少糖尿病病理生理机制——八重奏CORE-4肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖WrightEM.AmJPhysiolRenalPhysiol2019;280:F10–8;LeeYJ,etal.KidneyIntSuppl2019;106:S27–35;BrownGK.JInheritMetabDis2000;23:237–246.特定葡萄糖转运体(SGLT)负责肾脏的重吸收SGLT110%近端小管S1肾小球远端小管亨利袢集合管葡萄糖滤过葡萄糖重吸收S3~10%的葡萄糖是从S3段重吸收高达~90%的葡萄糖是从S1/S2段重吸收S2最小葡萄糖排泄SGLT290%肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调节的重要一环CORE-5SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用转运蛋白主要作用部位功能SGLT1小肠、心脏、气管和肾脏近段小管（S3段）通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖SGLT2肾脏（近端小管S1和S2段）在肾脏近曲小管的S1段的共转运钠和葡萄糖SGLT3小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸转运钠（不转运葡萄糖）SGLT4小肠、肾脏、肝脏、胃和肺转运葡萄糖和甘露糖SGLT5肾皮质未知SGLT6脊髓、肾脏、大脑和小肠转运肌醇和葡萄糖BaysH.CurrMedResOpin2009;25:671–81.CharlesSH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2019.CORE-6•肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L（160-190mg/dL）血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2019;9:551-559;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄阈13.3饱和阈25012葡萄糖的过滤率/重吸收/排泄(mmol/min)3葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖没有排泄排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏血糖0149.6mg/dL239.6450.5肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈CORE-7*p0.05RahmouneH,etal.Diabetes2019;54:3427–34.肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加•研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能CORE-82型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高2型糖尿病患者葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖(mmol/L)健康受试者阈值斜偏TmG=317血糖(mmol/L)葡萄糖重吸收率(mg/dL)阈值TmG=420•肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%•葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%*DefronzoRA,etal.DiabetesCare.publishedonline2019July26.*P0.001CORE-9达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高2型糖尿病患者健康对照组基线达格列净基线达格列净TmG:最大重吸收率CORE-10CherneyCirculation2019基线肾小球滤过率SGLT2抑制2型糖尿病患者肾小球高滤过2型糖尿病肾功能正常组2型糖尿病肾高滤过组依帕列净研究设计*挽救治疗:如果FPG270mg/dl(4–6周),240mg/dl(6–12周),200mg/dl12–24周),HbA1c8.0%(24-52周),HbA1c7.5%（52–76周)和47.0%(76–104周)7天单盲导入期达格列净10mgqd(n=85)安慰剂(n=84)达格列净5mgqd(n=83)104周14天7天引入时间双盲治疗104周日常饮食+运动•2型糖尿病患者•年龄≥18岁•HbA1c≥7.0%且≤11.0%•抗糖尿病药物稳定治疗至少6周并且之前用长效的胰岛素治疗或者是中效胰岛素治疗剂量变化不20%•eGFR30ml/min/1.73m2且59ml/min/1.73m2•BMI≤45.0kg/m2患者按1:1:1随机分组(根据研究中心)52周24周入组标准DEKohan,etal.KidneyInt.2019Sep25.doi:10.1038/ki.2019.356.2型糖尿病患者合并中度肾脏损害的长期研究DEKohan,etal.KidneyInt.2019Sep25.doi:10.1038/ki.2019.356.安慰剂达格列净达格列净数值数值数值基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化基线24周变化52周变化102周变化24小时尿中葡萄糖、肌氨酸酐率（g/g）体重基线6周变化52周变化102周变化疗效和肾脏参数自基线的变化52周安慰剂达格列净5mg达格列净10mg正常或微量→大量10%2%5%大量→正常或微量14%38%35%104周安慰剂达格列净5mg达格列净10mg正常或微量→大量27%4%15%大量→正常或微量17%40%36%DEKohan,etal.KidneyInt.2019Sep25.doi:10.1038/ki.2019.356.蛋白尿转归分析1226364452基线(mL/min/1.73m2)647888104平均变化(mL/min/1.73m2)–2.088.690.193.54–3.8–6.260657090758085平均eGFR(mL/min/1.73m2)0时点(周)95100AdaptedfromCefaluWT,etal.Lancet2019;382(9896):941–50.AdaptedfromCefaluetal,PosterpresentedatADA2019.SGLT2抑制剂+二甲双胍或磺脲类降糖药+二甲双胍治疗104周对eGFR影响格列美脲SGLT2抑制:对肾脏功能的长期影响肾脏在血糖调节中起重要的作用：糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的高血糖状态SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏的葡萄糖重吸收，改善肾脏的高吸收状态；SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且减少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用小结CORE-16达格列净疗效与安全CORE-17达格列净上市前临床研究项目总计24项临床研究，纳入超过11000例患者单药治疗联合口服药联合胰岛素活性对照研究超重/肥胖心血管疾病达格列净研发项目总览92-012JapanOpenLabelN=728009Add-ontoInsulinN=75045InsulinSensitivityN=44035RenalFunctionN=75054ChinaMonoTxN=39392-006JapanMonoTxN=261008MonoTxN=389018PtswithCVD+HTNN=922019PtswithCVDN=965013MonoTxN=558032LowdoseN=282014Add-ontoMetforminN=54690-005Add-ontoSUN=596030Add-ontoTZDN=420010Add-ontoDPP4iN=45190-006Add-ontoInsulinN=80792-005JapanMonoTxN=279降糖疗效机制研究2b期/剂量研究相关合并症区域研究073HTNACEi/ARBN=944077HTNACEi/ARB+add’lanti-HTNN=582034Dapa10mgInitCombwithMetandvsMetN=638021Dapa5mgInitCombwithMetN=598004Add-ontoMetvsSUN=814肾功能不全029ModerateRenalImpairmentN=25290-012DXA/BodyCompositionN=182高血压CORE-18达格列净10mg疗效相当于二甲双胍缓释剂2000mg-1.45-1.44*非劣效范围为0.35%.Dapa：达格列净METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)R:CSR-034final达格列净10mgvs二甲双胍缓释剂-0.01(-0.22,0.20)*N216203BLHbA1c(%)9.039.03N216203基线HbA1c(%)9.039.03Dapa10mg联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究,-034HbA1c95%CICORE-19达格列净联合二甲双胍优于两药单用Dapa10mg联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究,-034-1.98-1.45-1.44联合用药与单药比较HbA1catWeek24–vsMetformin*显著优于单药研究Dapa：达格列净METXR：二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)R:CSR-034final-0.53*-0.54*N216203202基线HbA1c(%)9.039.039.10CORE-2052周研究发现达格列净降HbA1c疗效与磺脲类相当，但低血糖发生率低二甲双胍治疗背景上，达格列净与磺脲类（格列吡嗪）,-004#用回归方程统计校正患者百分比**按分级检验法则统计显著性p0.0001**校正的患者百分比≥1次低血糖事件#剂量调整期Dapa+METGlipizide+METN(LOCF)400401基线值(%)7.697.74-0.52-0.52差值0.00(95%CI−0.11to0.11)†百分比95%CI各时间节点患者数Dapa+MET400379364361354342331315Glip+MET401385367369354339334321Source:CSR-004,Table20;Table24SampleSizePerTimePointDapa+MET400395379370364368361354342331315Glip+MET401395385378367360369354339334321*非劣效范围为0.35%.Dapa：达格列净MET：二甲双胍采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)CORE-21各时间节点患者人数Dapa+MET400396386379368365369355340335323Glip+MET401394380371367369361355343332315**按分级检验法则统计显著性.采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化,排除挽救治疗患者(LOCF)52周减重疗效，达格列净优于格列吡嗪-3.2kg+1.4kg剂量调整期Dapa+METGlipizide+METp0.0001**校正患者百分比减重≥5%#4.6kg**N(LOCF)400401基线值(kg)88.487.6Source:CSR-004,Table11.2.4.2,Table23;Table25LOCFSampleSizeperTimePoint