儿童急性淋巴细胞白血病诊断指南与操作规范

儿童急性淋巴细胞白血病诊断指南与操作规范【诊断及诊断依据】根据《临床诊疗指南－小儿内科分册》(中华医学会编著，人民卫生出版社)，《诸福棠实用儿科学(第七版)》(人民卫生出版社),《血液病诊断及疗效标准(第三版)》(张之南、沈悌主编著，科学出版社)。(一)体检：可有发热、皮肤粘膜苍白、皮肤出血点及瘀斑、淋巴结及肝脾肿大、胸骨压痛等。(二)血细胞计数及分类。(三)骨髓检查：形态学(包括组化检查)。骨髓原始幼稚细胞≥30%.(四)免疫分型。(五)细胞遗传学：核型分析，FISH(必要时)。(六)白血病相关基因。【危险度分组标准】(一)标危组：必须同时满足以下所有条件：1.年龄≥1岁且＜10岁；2.WBC＜50×109/L；3.泼尼松反应良好(第8天外周血白血病细胞＜1×109/L)；4.非T-ALL；5.非成熟B-ALL；6.无t(9;22)或BCR/ABL融合基因；无t(4;11)或MLL/AF4融合基因；无(1;19)或E2A/PBX1融合基因；7.治疗第15天骨髓呈M1(原幼淋细胞＜5%)或M2(原幼淋细胞5%-25%)，第33天骨髓完全缓解。(二)中危组：必须同时满足以下4个条件：1.无t(9;22)或BCR/ABL融合基因；无t(4;11)或MLL/AF4融合基因；2.泼尼松反应良好(第8天外周血白血病细胞＜1×109/L)；3.标危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3(原幼淋细胞＞25%)或中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M1/M2；4.如有条件进行微小残留病(MRD)检测，则第33天MRD＜10－2。同时至少符合以下条件之一：5.WBC≥50×109/L；6.年龄≥10岁；7.T-ALL；8.t(1;19)或E2A/PBX1融合基因阳性；9.年龄＜1岁且无MLL基因重排。(三)高危组：必须满足下列条件之一：1.泼尼松反应不良(第8天外周血白血病细胞＞1×109/L)；2.t(9;22)或BCR/ABL融合基因阳性；3.t(4;11)或MLL/AF4融合基因阳性；4.中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3；5.第33天骨髓形态学未缓解(＞5％)，呈M2/M3；6.如有条件进行MRD检测，则第33天MRD≥10－2，或第12周MRD≥10－3。【选择治疗方案的依据】根据《临床诊疗指南－小儿内科分册》(中华医学会编著，人民卫生出版社)，《诸福棠实用儿科学(第七版)》(人民卫生出版社)(一)初始诱导化疗方案：VDLP(D)方案：长春新碱(VCR)1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共4次，每次最大绝对量不超过2mg；柔红霉素(DNR)30mg·m-2·d-1，每周1次，共2-4次；左旋门冬酰胺酶(L-asp)5000-10000u·m-2·d-1，共6-10次；泼尼松(PDN)45-60mg·m-2·d-1，d1-28，第29-35天递减至停。或者PDN45-60mg·m-2·d-1，d1-7，地塞米松(DXM)6-8mg·m-2·d-1，d8-28，第29-35天递减至停。PDN试验d1-7,从足量的25%用起，根据临床反应逐渐加至足量，7天内累积剂量210mg·m-2，对于肿瘤负荷大的患者可减低起始剂量(0.2-0.5mg·kg-1·d-1)，以免发生肿瘤溶解综合征，d8评估。(二)缓解后巩固治疗：1.CAM方案:环磷酰胺(CTX)800-1000mg·m-2·d-1，1次；阿糖胞苷(Ara-C)75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-巯基嘌呤(6-MP)60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危组患者重复一次CAM方案。2.mM方案：大剂量甲氨喋呤(MTX)3-5g·m-2·d-1,每两周1次，共4次；四氢叶酸钙(CF)15mg·m-2，6小时1次，3-8次，根据MTX血药浓度给予调整；6-MP25mg·m-2·d-1,不超过56天，根据WBC调整剂量。上述方案实施期间需要进行水化、碱化。(三)延迟强化治疗：1.VDLP(D)方案：VCR1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共3次，每次最大绝对量不超过2mg；DNR或阿霉素(ADR)25-30mg·m-2·d-1，每周1次，共1-3次；L-asp5000-10000u·m-2·d-1，共4-8次；PDN45-60mg·m-2·d-1或DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7，d15-21。2.CAM方案:CTX800-1000mg·m-2·d-1，1次；Ara-C75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-MP60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危组患者中间插入8周维持治疗(即用8周6-MP+MTX方案，具体方案见下)。之后，中危组患者重复一次上述VDLP(D)和CAM方案。(四)维持治疗方案：1.6-MP+MTX方案：6-MP50mg·m-2·d-1，持续睡前空腹口服；MTX15-30mg·m-2，每周1次，口服或肌注，持续至终止治疗(男2.5-3年，女2-2.5年)。根据WBC调整方案中的药物剂量。2.VD方案(6-MP+MTX方案期间每4-8周插入)：VCR1.5mg·m-2·d-1，1次，每次最大绝对量不超过2mg；DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7。(五)中枢神经白血病(CNSL)的防治：腰穿及鞘内注射至少16-24次。根据危险度分组可单用MTX或三联鞘注，具体药物剂量如下：MTX：年龄12月6mg，年龄12-36月9mg，年龄36月12.5mg；Ara-C：年龄12月15mg，年龄12-36月25mg，年龄36月35mg；DXM：年龄12月2.5mg，年龄12-36月2.5mg，年龄36月5mg。初诊时即诊断CNSL的患儿，年龄1岁不放疗，年龄≥1岁者，需接受相应剂量头颅放疗。【完全缓解的儿童ALL临床路径】一、完全缓解的ALL临床路径标准住院流程(一)临床路径标准住院日为21天内。(二)进入路径标准。1.第一诊断必须符合儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)疾病编码(ICD10：C91.002)的标危、中危组患者。2.经诱导化疗达完全缓解(CR)。3.当患者同时具有其他疾病诊断时，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。(三)完善入院常规检查需2天(指工作日)。1.必需的检查项目：(1)血常规、尿常规、大便常规；(2)肝肾功能、电解质、凝血功能、血型、输血前检查；(3)胸部X线平片、心电图、腹部B超；(4)发热或疑有某系统感染者可选择：病原微生物培养、影像学检查；(5)骨髓涂片或/及活检(必要时)、微小残留病变检测(有条件时)；2.复查治疗前有白血病细胞浸润改变的各项检查。3.患者及家属签署以下同意书：化疗知情同意书、骨穿同意书、腰穿及鞘内注射同意书、输血知情同意书、静脉插管知情同意书。(四)治疗开始于入院第3天内。(五)治疗方案。1.缓解后巩固治疗(1)CAM方案:环磷酰胺(CTX)800-1000mg·m-2·d-1，1次；阿糖胞苷(Ara-C)75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-巯基嘌呤(6-MP)60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。中危组患者重复一次CAM方案。腰穿和鞘内注射(2)mM方案：大剂量甲氨喋呤(MTX)3-5g·m-2·d-1,每两周1次，共4-5次；四氢叶酸钙(CF)15mg·m-2，6小时1次，3-8次，根据MTX血药浓度给予调整。6-MP25mg·m-2·d-1,不超过56天，根据WBC调整剂量。上述方案实施期间需要进行水化、碱化。2.延迟强化治疗(1)VDLP(D)方案：VCR1.5mg·m-2·d-1，每周1次，共3次，每次最大绝对量不超过2mg；DNR或阿霉素(ADR)25-30mg·m-2·d-1，每周1次，共1-3次；L-asp5000-10000u·m-2·d-1，共4-8次；PDN45-60mg·m-2·d-1或DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7，d15-21。(2)CAM方案:CTX800-1000mg·m-2·d-1，1次；Ara-C75-100mg·m-2·d-1，共7-8天；6-MP60-75mg·m-2·d-1，共7-14天。也需要腰穿和鞘内注射中危患者可插入8周维持治疗(即用8周6-MP+MTX方案，具体方案见下)。中危组患者重复一次上述VDLP(D)和CAM方案。3.维持治疗方案(1)6-MP+MTX方案：6-MP50mg·m-2·d-1，持续睡前空腹口服；MTX15~30mg·m-2，每周1次，口服或肌注，持续至终止治疗(男2.5~3年，女2-2.5年)。根据WBC调整方案中的药物剂量。(2)VD方案(6-MP+MTX方案期间每4-8周插入)：VCR1.5mg·m-2·d-1，1次，每次最大绝对量不超过2mg；DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7。4.中枢神经白血病(CNSL)的防治：腰穿及鞘内注射至少16-24次。根据危险度分组可单用MTX或三联鞘注，具体药物剂量如下：MTX：年龄12月6mg，年龄12~36月9mg，年龄36月12.5mg；Ara-C：年龄12月15mg，年龄12~36月25mg，年龄36月35mg；DXM：年龄12月2.5mg，年龄12~36月2.5mg，年龄36月5mg。初诊时即诊断CNSL的患儿，年龄1岁不放疗，年龄≥1岁者，需接受相应剂量头颅放疗。(六)治疗后恢复期复查的检查项目。1.血常规、肝肾功能、电解质。2.脏器功能评估。3.骨髓检查(必要时)。4.微小残留病变检测(必要时)。(七)化疗中及化疗后治疗。1.感染防治：(1)给予复方磺胺异噁唑预防卡氏肺孢子虫肺炎；(2)发热患者建议立即进行病原微生物培养并使用抗菌药物，可选用头孢类(或青霉素类)抗炎治疗，3天后发热不缓解者，可考虑更换碳青酶烯类和/或糖肽类和/或抗真菌治疗；有明确脏器感染患者应根据感染部位及病原微生物培养结果选用相应抗菌药物；(3)严重感染时可静脉输注丙种球蛋白。2.脏器功能损伤的相应防治：止吐、保肝、水化、碱化。3.成分输血:适用于Hb﹤80g/L,PLT﹤20×109/L或有活动性出血的患者，分别输浓缩红细胞、单采或多采血小板。有心功能不全者可放宽输血指征。4.造血生长因子:化疗后中性粒细胞绝对值(ANC)≤1.0×109/L，可使用G-CSF5μg·Kg-1·d-1。5.如果出现对普通大肠杆菌门冬酰胺酶过敏，则需要使用培门冬替代。(八)出院标准。1.一般情况良好。2.没有需要住院处理的并发症和/或合并症。(九)有无变异及原因分析。1.治疗中、后有感染、贫血、出血及其他合并症者，进行相关的诊断和治疗，可能延长住院时间并致费用增加。2.若治疗过程中出现CNSL，按照CNS规范进行治疗。3.治疗期间髓内和/或髓外复发者退出此路径。