联合厄洛替尼治疗肺腺癌的临床研究2

作者单位：250001山东济南山东中医药大学第二附属医院呼吸内科肺抑瘤合剂联合厄洛替尼治疗肺腺癌的临床研究李家曌郑心李士涛【提要】目的临床比较肺抑瘤合剂联合厄洛替尼治疗和单用厄洛替尼治疗中晚期肺腺癌的疗效，分析肺抑瘤合剂抗肿瘤的作用机理。方法将70例经细胞学、病理学确诊的原发性支气管肺癌（腺型）患者采用简单随机对照方法分为联合治疗组（简称治疗组，35例）与靶向治疗组（简称对照组，35例）。治疗组采用肺抑瘤合剂联合厄洛替尼靶向治疗治疗，对照组单纯采用厄洛替尼进行靶向治疗治疗。观察两组的临床疗效。结果临床观察显示，肺抑瘤合剂联合厄洛替尼靶向治疗在改善症状、提高生存质量、稳定病灶、减毒增效等方面均优于对照组（P0.05或P0.01）。结论肺抑瘤合剂是一首治疗的肺癌的有效方剂，临床结果示其抑制肿瘤生长及对抗厄洛替尼靶向治疗副作用方面作用显著。【关键词】肺抑瘤合剂；肺腺癌；厄洛替尼ClinicalandExperimentalStudyonTreatingLungCancerwithErlotinibandFeiYiliuHejiLeejia-zhao,ZhengxinetalDepartmentofRespiratory,TheSecondAffiliatedHospitalofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shandong【Abstract】ObjectiveTheobjectivesofthepresentstudyaretoevaluatetheeffectivenessofErlotinibandFeiyiliuhejiintreatingthelungcancerofAdenocarcinomaandtodiscussitsmechanismintreatment.MethodsThestudystartswith70confirmedprimarylungcancerofAdenocarcinomapatientswhowererandomlydividedintotwogroups.35patientswithintheTreatedGroupweretreatedwithFeiyiliuhejiandErlotinibtogether.Theother35patientswithintheControlledGroupweretreatedwithErlotinibonly.Theclinicaltherapeuticeffectswerethenobserved.ResultsIntheclinicalstudy,theTreatedGroupshowedbetterthantheControlledGroupinsymptombetterment,improvingthequalityofexistence,focusstabilizationandweakeningcancerandenhancingtheeffectsoftreatment.ConclusionsThefindingsindicatethatFeiyiliuhejiissafeandeffectiveinthecombined-modalitytherapyoflungcancerofAdenocarcinoma,andmaybedecreasingtheexpressionofVEGF,andhaltingthegrowth,andmetastasisofthecarcinomacells,andreducetheside-effectionofErlotinib.【Keywords】Feiyiliuheji；lungcancerofAdenocarcinoma；Erlotinib作者单位：250001山东济南山东中医药大学第二附属医院呼吸内科肿瘤中药治疗是药物经济学发展领域里的一个重大进步，将真正实现肿瘤患者治疗的个体化,也使得肿瘤治疗进入诊断治疗一体化的新时代，越来越多的研究表明中医药在肺癌治疗中的作用肯定。临床上Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌患者失去手术时机，且对化疗极不敏感，疗效差，而中医药治疗在降低医疗费用、改善症状、生活质量和生存期方面有明显优势。我们共观察治疗了70例肺腺癌患者，临床疗效显著。现将结果报告如下。材料与方法一、一般资料全部病例均来自山东中医药大学第二附属医院呼吸内科、保健科门诊、病房，及山东省肿瘤医院肿瘤内科门诊、病房，自2007年3月至2010年1月共观察病例70例，男41例，女29例，年龄最小者38岁，最大者80岁，入选病例均符合文献的诊断标准[1]，EGFR表达均为阳性，随机分成两组，治疗组（厄洛替尼+肺抑瘤合剂）35例,男20例，女21例，平均年龄58.65岁。对照组（厄洛替尼）35例，男21例，女14例，平均年龄57.90岁。两组患者性别、年龄比较，经统计学处理P＞0.05，无显著性差异。二、方法采用简单随机对照方法，对照组采用单纯靶向治疗（厄洛替尼）治疗：150mg/次,口服，1次/日。共8周。厄洛替尼（商品名:特罗凯,罗氏公司）,每天清晨空腹至少150mL水送服,服药至少1h后方可进餐或服用其他药物。治疗组采用靶向治疗（厄洛替尼）+中药（肺抑瘤合剂）治疗：肺抑瘤合剂处方：太子参30g、黄芪24g、白术12g、茯苓15g、麦冬20g、白花蛇舌草45g、半枝莲24g、浙贝母15g、薏苡仁30g、全蝎6g、蜈蚣2条（研末冲服）水蛭6g（研末冲服）蒲公英21g、蜂房15g、甘草6g，上方制成流膏，合取汁30ml，每日一剂，一日两次，早晚服用，与靶向治疗开始前一周开始服用，共8周。每个靶向治疗周期前后抽取血样化验对比，进行疗效评价，并继续用药观察。肺癌的近期客观疗效评定（可测量病灶）参照《实体肿瘤近期疗效的分级标准》（WHO,1979）,以开始治疗后四周末和治疗前的可测量病灶作比较：A.完全缓解（CR）：治疗前见到的病灶完全消失，无新的病变出现。B.部分缓解（PR）：病灶已缩小到治疗前的50%或更小，无新的病变出现。多灶性病变时，没有见到一个病灶增大。C.无变化（NC）：病灶面积缩小不到50％。多处性病变时，总面积有缩小，且没有一个病灶增大超过25%。无新的病变出现。又可分为：C1.轻度缓解（MR）：病灶缓解缩小面积在25%和50%之间。C2.稳定（SD）：病灶缩小不到25%，或增大不超过25%。D.扩展（PD）：单个病灶面积或多个病灶总面积比治疗前增大25%及以上，或出现新的病变（包括转移）。三、统计学方法计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验分析。P0.05为显著性差异，P0.01为非常显著性差异。结果一、病灶变化两组比较，缓解率（CR＋PR）：治疗组（58．57％）与对照组(17．14％)有显著差异（P0.05）；稳定率（CR＋PR+NC）：治疗组（88．57％）明显优于对照组（42．86％）（P0.05）。二、主症变化治疗前两组症状积分无显著性差异(P0.05)。经X2检验，治疗后，治疗组咳嗽、咳痰、神疲乏力、口干、纳差、自汗盗汗6个症状显著改善，与对照组相比有显著性差异(P0.05)；在痰血、胸闷气短的改善上两组无显著差异(P0.05)，见表1。表1治疗后症状改善情况症状治疗组（例）对照组（例）例数显著部分无改善改善率（%）例数显著部分无改善改善率（%）咳嗽*22126481.821845950.00咳痰*1796288.241435657.14痰血713357.14503260.00胸闷气短1994668.4219341236.84神疲乏力*20114575.0019251236.84口干*1639475.001414935.71纳差*1867572.2215041126.67自汗盗汗*1428471.431304930.77注：经X2检验，两组的症状改善率相比较：*p0.05三、免疫指标变化治疗前两组免疫功能各指标比较无显著性差异(P0.05)。经t检验，治疗组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较治疗前明显上升，有非常显著差异(P0.01)，对照组治疗后CD3+水平下降，与治疗前比较有显著性差异(P0.05)，见表2。表2治疗前后T淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞(NK细胞)变化情况（X±S）注：经t检验，两组治疗后分别与治疗前相比：*p0.05，**p0.01四、毒副反应1血常规变化治疗前两组血常规无显著性差异(P0.05)。经t检验，治疗后对照组白细胞、血红蛋白和血小板均明显下降，较治疗前有非常显著的差异(P0.01)，而治疗组无明显变化(P0.05)，见表3。表3治疗前后血常规比较(X±S)注：经t检验，两组治疗后分别与治疗前相比：**p0.012消化系统、肝、肾毒副反应、皮疹反应治疗组恶心呕吐5例，肝功能异常7例，肾功能异常6例，皮疹反应10例，对照组恶心呕吐15例，肝功能异常16例，肾功能异常17例，皮疹反应20例，经X2检验，治疗后治疗组副作用明显小于对照组，两组相比有统计学意义(P0.05)。讨论老年周围性肺腺癌由于一般情况不佳，使得多数患者不能手术治疗，部分患者只能采取放化疗及靶向治疗。但是这些方案的疗效与毒副反应较重，不易耐受。多药耐药也是肿瘤治疗的一个难题,而研究发现多种中药如太子参、黄芪、白术对靶向治疗药耐药的癌细胞有逆转作用。靶向治疗药物耗伤人体气血、精液,配合益气养阴、健脾和胃、清热解毒的中药治疗,不仅可以提高患者抗癌能力和维护人体内环境的稳定,还可以抑制向肿瘤提供营养的血管。厄洛替尼作为新一代靶向治疗癌症药物的出现，厄洛替尼主要试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。厄洛替尼是一种新型的口服表皮生长因子受体EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可与细胞质内位于酪氨酸激酶结构区的三磷腺苷结合带特异性结合，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移，降低肿瘤细胞黏附能力，促进肿瘤细胞凋亡，增强对化学治疗的敏感度，延长肿瘤患者生存期，用于晚期或转移性非小细胞肺癌，使细胞阻滞于G0/G1期,进而诱导细胞凋亡。厄洛替尼的不良反应是皮疹和腹泻［2］，其他还有肺毒性、肝毒性、恶心、呕吐、头痛、中性粒细胞减少、疲乏等［3］。肿瘤靶向治疗过程中，由于靶向治疗药物作用的有限性、肿瘤细胞的耐药及其剂量限制性、毒性等因素，限制了靶向治疗药物的临床作用而影响疗效。为解除癌细胞对靶向治疗药物的耐药性［4］，增加靶向治疗药物杀伤肿瘤细胞的敏感性，抑制靶向治疗药物的毒副作用，临床很多医生在靶向治疗及化疗的同时，联合中医药治疗，取得了较好的临床疗效。肺癌属于中医“肺积”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等范畴。中医文献中虽未见有肺癌之病名，但有不少类似肺脏肿瘤的记载。如《素问·咳论》曰：“肺咳之状，咳而喘息，甚至唾血……而面浮气逆也。”《难经·五十六难》谓：“肺之积名曰息贲，在右胁下，覆大如杯，久不已，令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅。”在本方中，君药太子参甘、微苦、平，亦归脾、肺二经，功效补益肺脾、益气生津。《本草再新》谓：“治气虚肺燥，补脾土，消水肿，化痰，止渴。”《饮片新参》载：“补脾肺元气，止汗，生津，定虚惊。”太子参能补益脾肺，益气养阴，止咳化痰，治肺虚诸证极效。黄芪甘，微温，归脾、肺二经，功效补气升阳、益卫固表、利水消肿、托疮生肌。黄芪味甘，甘能补，有滋补强壮作用，为补脾、肺之气的要药。张仲景《金匮要略》，选用黄芪治“虚劳里急，诸不足。”重用黄芪补脾肺之气，脾健运化，中气建立，肺气健旺，则肺脾虚损诸证自除。以上二药相配，黄芪大补元气，太子参即可补气，又能生津，二药皆入脾、肺二经，相伍为用，补益之效大增，益气养阴，共为君药。臣药白术苦、甘、温，有补气健脾、燥湿化痰之效。因苦温能燥湿，甘能补益和中，又入脾肺二经，其性与脾之运化、喜燥恶湿之性相合，为补脾之要药。《本草汇言》曰：“白术，乃扶植脾胃之要药也，脾虚不健，术能补之。”《本草疏经》