第9章免疫调节

第九章免疫调节第一节抗原抗体对免疫应答的调节免疫调节（immunoregulation）是指在抗原驱动的免疫应答过程中免疫细胞之间、免疫细胞与免疫分子之间以及免疫系统与其他系统之间的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以保证机体免疫功能的稳定。其本质是在遗传基因控制下由多因素参与的调节过程。•免疫调节是一种精细、复杂的，涉及基因、分子、细胞、整体和群体等不同水平调节的免疫生物学现象。•神经系统、内分泌系统及环境因素对免疫系统也具有调节作用。一、抗原的调节抗原的存在是发生特异性免疫应答的起始因素，随着抗原在体内的分解、中和及清除，其浓度逐渐下降，相应免疫应答的强度也就会逐渐消失。如果T和B细胞能够识别自身抗原，抗原对它们的刺激持续存在，导致自身免疫反应不断发展，如不及时进行干预，有可能导致自身免疫病。抗原启动免疫应答的关键结构是抗原决定簇。抗原被识别而呈现较强应答的抗原表位称为显性表位，另一些不引起免疫应答的称为隐性表位。隐性表位与MHC的结合形成对显性表位抗原的竞争，从而影响免疫应答水平。抗原的浓度及抗原性的强弱会因竞争抗原递呈的机会而影响激活T细胞的效力。抗原的性质对免疫应答的影响多糖类抗原仅诱导产生IgM,蛋白质抗原既可诱导体液免疫应答，也可诱导细胞免疫应答。可溶性抗原通常主要诱导体液免疫，而细胞型抗原，如寄生虫、胞内寄生菌、病毒等，主要引起细胞免疫应答。超抗原只需极低浓度即可激活大量的多种T细胞克隆，也不需要抗原递呈细胞的处理。抗原进入途径–皮下可激发较强的免疫应答–口服或雾化吸入有可能引起免疫耐受抗原的剂量–剂量与免疫应答强度成正相关–剂量过小或过大可引起免疫耐受抗原中有增强免疫应答和抑制免疫应答的决定簇，前者称为辅助表位，后者称为抑制表位。APC将辅助表位通过MHC递呈给Th细胞，启动应答反应。同时将抑制表位通过MHC递呈给具有负调节作用的Ts细胞。二、抗体的调节1.抗体的反馈调节在体液免疫应答中，浆细胞分泌大量抗体，这些抗体会通过循环而分布到全身，但抗体达到一定浓度时会使抗体分泌受到抑制，称为抗体反馈抑制。抗体的非反馈调节抗体竞争抗原，使一部分抗原决定簇被封闭。当血清中游离抗体浓度增高时，可与抗原决定簇结合并封闭抗原，导致抗原与B细胞结合减少，抗体分泌下降。B细胞表面既有抗原受体，又有抗体的Fc受体。当两个受体分子发生交联时，产生抑制信号，抑制抗体的进一步产生。Ag-Ab复合物对免疫应答的调节抗体封闭抗原的作用可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答2.抗体亲和力的调节随着免疫时间的延长，所产生的抗体亲和力会越来越高。只有那些具有更强的亲和力的B细胞抗原受体都能竞争到抗原，从而刺激这些B细胞的分化与成熟。3.免疫复合物对抗原递呈细胞的正调节作用抗原抗体复合物对B细胞有受体交联抑制作用，但对抗原递呈细胞和B细胞有正调节作用。APC和B细胞表面有补体受体(如C3b)和Fc受体，有利于捕捉复合物上的抗原，吞噬加工进行抗原递呈。抗体与抗原结合形成免疫复合物(Immunecomplex,IC)，不仅促进抗原的清除，而且能够发挥特异性抗体的正、负反馈调节作用。IgM形成的免疫复合物具有正反馈作用IgG形成的免疫复合物具有负反馈作用在免疫应答中，IgM首先产生，形成的免疫复合物促进免疫应答；当IgG产生时，形成的免疫复合物抑制免疫应答。三、独特型和抗独特型独特型和抗独特型网络调节的原理•1974，Jerne•任何抗体分子上都存在独特型决定簇•它们能被体内另一些淋巴细胞识别并产生抗独特型抗体•以独特型和抗独特型的相互识别为基础构成网络联系，对免疫系统进行调节(1)独特型–不同B细胞克隆产生的不同Ig分子V区及TCR的V区所具有的特异性免疫原性(2)抗独特型Ab2α抗Ab1V区骨架部分，具有封闭相应BCR或Ig分子的抗原结合点，抑制相应B细胞克隆的活化Ab2β抗Ab1V区CDR部分，具有类似相应抗原的分子构象，可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活，故称为抗原的内影像（internalimage）抗原进入体内，刺激B细胞产生大量Ab1，Ab1的Id刺激相应B细胞克隆产生Ab2。Ab2α封闭抗原与相应BCR结合而抑制免疫应答；Ab2β模拟抗原刺激产生Ab1的B细胞克隆，增强免疫应答。继而Ab2的Id又可活化另一B细胞克隆产生Ab3，Ab3为Ab1的抗原内影像；Ab3的Id又可激发Ab4的产生，以此类推将发生一系列连锁反应，从而构成了Id-抗Id的网络系统。随着抗原被抗体中和，浓度降低，其后抗独特型的浓度也逐渐降低，直到不足以引起免疫应答时终止。第二节免疫细胞对免疫应答的调节一、T细胞的免疫调节T细胞各亚群之间以及T细胞与其他免疫细胞的相互作用通常受到MHC限制。抗原递呈细胞把抗原肽-MHC复合物递呈给T细胞时，首先激活Th细胞，活化并释放细胞因子，激活B细胞。APC递呈的抗原还能诱导Tc并缓慢激活抑制性T细胞(Ts)和调节性T细胞(Tr)，反过来对Th细胞或B细胞发挥免疫调节作用。1.辅助性T细胞(Th1和Th2)Th1可产生IL-2、IFN-γ和TNF，主要介导细胞免疫，抗病毒和胞内微生物感染，介导迟发性过敏反应和炎症反应。Th1及其细胞因子可抑制Th2的功能。Th2与B细胞增殖、抗体产生及过敏反应(IgE)有关，Th2及其产生的细胞因子对Th1有抑制作用。Th1/Th2细胞的免疫调节作用*Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答；免疫偏离当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象称为免疫偏离。2.调节性T细胞(Tr)调节性T细胞是一群具有免疫抑制效应的T细胞亚群。CD4+CD25+Tr发挥负向免疫调节作用，主要具有维持机体免疫耐受以及控制自身免疫性疾病发生的作用。二、活化细胞表面受体的调节1.受体对抗原表位选择递呈与调节抗原表面有抑制性表位和辅助性表位。两种表位由不同的抗原受体结合并递呈给不同的T细胞克隆，可活化抑制性T细胞和辅助性T细胞，从而产生不同的免疫调节作用。2.协同刺激信号的“正负”调节协同刺激分子受体:CD28，CTLA-4APC将MHC-抗原肽递呈给TCR时，必须要有协同刺激分子B7与T细胞的协同刺激分子受体结合，才能活化T细胞。当协同刺激分子B7与CD28结合，提供协同刺激信号，使T细胞活化。当T细胞活化约20多个小时后，CTLA-4开始表达。协同刺激分子B7与CTLA-4的亲和力高于B7与CD28的亲和力，B7与CTLA-4结合产生抑制信号，阻止细胞因子产生和抑制活化T细胞的增殖。协同刺激分子B7（B7.1、B7.2）协同刺激分子受体CD28、CTLA-4协同刺激分子受体比较——————————————————————受体亲合性作用所在细胞——————————————————————CD28低促进T活化静止或活化的T细胞CTLA-4高抑制T活化活化T细胞表面——————————————————————协同刺激分子与相应受体的调节3.活化诱导的免疫细胞凋亡对免疫应答的调节抗原递呈细胞激活的T细胞分化为效应T细胞，将抗原清除后，T细胞应答水平下降，恢复到静息状态。主要机制是大量抗原激活的T细胞死于凋亡。活化的T细胞高水平表达Fas和FasL，Fas和FasL相互作用启动caspase级联反应，导致细胞凋亡，这一过程称为活化诱导的细胞死亡(ActivationInducedCellDeath,AICD)。活化诱导的细胞死亡（Activationinducedcelldeath，AICD）活化的CTL、NK大量表达FasL。与自身和周围活化淋巴细胞（T、B细胞）的Fas受体结合，致其凋亡。高度特异性负反馈调节，限制抗原特异性淋巴细胞克隆的容量。•活化诱导的细胞死亡–已活化的T、B淋巴细胞受到大量抗原的持续刺激时，可被诱发细胞程序性死亡。主要由Fas和FasL介导FasL(自身反应性T细胞)+Fas(自身反应性B细胞)→启动AICD→针对自身抗原的细胞消除。动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变,引起自身免疫病。CD4T细胞TTCRMHCAPC识别抗原CD28B7激活T‘自杀’TFasL‘自相残杀’CD40LCD40Fas‘他杀’BB激活激活诱发的细胞死亡(AICD)三、其他细胞的免疫调节1.B细胞的调节B细胞可以通过分泌抗体，反馈调节抗体的分泌。还可通过独特型来抑制或增强免疫，可通过膜表面抗原受体，捕捉和富集抗原，以及通过MHC将抗原递呈给T细胞，以活化免疫应答。B抑制细胞可以发挥免疫负调控作用。2.巨噬细胞的免疫调节巨噬细胞是抗原递呈细胞，对抗原的处理有一定差别。Ia+K/D+亚系表达MHC-I类和II类分子，Ia¯K/D¯不表达MHC，只有吞噬功能。巨噬细胞上MHC表达量的高低会影响对抗原递呈的效率。巨噬细胞还可根据抗原的性质采取不同的抗原加工和递呈途径，产生不同的免疫效应。3.NK细胞的调节在受到抗原刺激后NK细胞可产生干扰素和IL-1、IL-2，参与T、B细胞及NK细胞自身的活化增殖、分化调节。NK细胞的负调节作用包括对胸腺中未成熟的T细胞有选择杀伤和抑制作用，影响T细胞的发育，并可抑制B细胞的增殖分化及抗体产生，抑制骨髓造血干细胞。对自身平衡稳定有重要意义。当NK细胞活性低下时，机体易患自身免疫疾病和肿瘤。第三节细胞介素与免疫调节细胞介素(细胞因子，cytokine)白细胞介素interleukin，IL干扰素interferon，IFN肿瘤坏死因子tumornecrosisfactor，TNF集落刺激因子colony-stimulatingfactor，CSF趋化因子chemokines生长因子growthfactor，GF按功能分六大类一、白细胞介素(interleukin，IL)二、集落刺激因子(ColonyStimulatingFactor,CSF)促进造血干细胞增殖和分化，刺激骨髓单核细胞系及粒细胞系等细胞功能活性的因子。由T细胞、上皮细胞、纤维母细胞和其他细胞合成。根据不同细胞因子刺激造血干细胞形成不同的细胞集落，分别命名为G-CSF(粒细胞集落刺激因子)、M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)等。3.干扰素(Interferon,IFN)抵抗病毒的感染，干扰病毒复制的细胞因子。通过作用宿主细胞中病毒基因转录和翻译的酶类或诱导抗病毒蛋白而产生抗病毒效应。4.其他细胞因子肿瘤坏死因子、转化生成因子、表皮生长因子、神经生长因子、成纤维细胞生长因子等。第四节免疫耐受•免疫耐受（immunologicaltolerance）–指抗原诱导特异性淋巴细胞失活或死亡，导致机体不能对该抗原产生应答的现象•特点–需抗原诱导–有一定的潜伏期–具有特异性和记忆性•耐受原（tolerogen）–诱导免疫耐受的抗原耐受原——引起免疫耐受的抗原自身组织抗原天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等)免疫原特异性免疫应答耐受原无特异性免疫应答•免疫缺陷–由于先天或疾病等后天因素造成的机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致机体对多种抗原物质不应答或应答低下。（非特异）•免疫抑制–应用免疫抑制剂使免疫系统功能受抑制，导致机体对多种抗原物质不应答，停用抑制剂后免疫应答可恢复正常。（非特异）一、免疫耐受的发现•Owen于1945年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即形成红细胞嵌合体（chimeras），互不排斥。AAdultGraftrejectedSkingraftBA1-2weeksBAdult2.诱导免疫耐受性的发现二、免疫耐受形成的条件和诱导途径1.抗原诱导的免疫耐受(1)抗原的理化性质与耐受诱导小分子可溶性抗原如血清蛋白、多糖、脂多糖等易成为耐受原。大分子及颗粒型抗原则易引起免疫应答。抗原表面具有多个相同重复的表位易诱