肺癌骨转移的诊治

骨转移癌的诊治概述肺癌骨转移的发病率为30~40%,1年生存率40~50%(中位生存6~10月)。发病原因为肺癌细胞转移到骨釋放出可溶介质,激活破骨细胞和成骨细胞,破骨细胞釋放的细胞因子又进一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质,形成恶性循环。其它易发生骨转移的肿瘤依次为:乳癌,肾癌,直肠癌,胰腺癌,胃癌,结肠癌,卵巢癌,前列腺癌.临床上可分为:溶骨性,成骨性,混合性.骨转移癌的诊断1.ECT检查(Ichinose研究提示,当临床出现高钙血症,血清碱性磷酸酶.乳酸脱氢酶升高的早期NSCLC,均应查ECT).敏感62%~89%,但特异性差,假阳性率40%左右.2.X线摄片/CT/MRI檢查.ECT阳性+任一种阳性即可诊断.3.血钙,碱性磷酸酶,乳酸脱氢酶等.诊断路径1.有癌症病史者:ECT(PET/CT)筛查出异常部位→X片.CT.MRI有一项证实;2.有局部症状无肿瘤病史者:行X片,CT檢查不能除外骨转移癌时→ECT(PET/CT)及时发现原发灶→仍需病灶活检确诊;骨转移癌的治疗基本目标:1.缓解疼痛,恢复功能;2.预防或延缓骨相关事件(SRE)发生.骨转移癌的外科治疗原则患者的预后是选择治疗方法的重要因素:1.非手术:a.高度恶性侵袭性原发肿瘤,预期生存短(肺癌);b.全身多发骨破坏;c.多器官(尤其肝)癌转移;d经全身治疗后,骨转移灶的溶骨破坏未见好转;e.全身条件差。2.手术相对适应证:a.中度恶性原发肿瘤(特别前列腺);b预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期(肾癌,乳癌,甲状腺癌);c.经全身治疗后,溶骨病灶趋局限,骨密度增高;d.孤立的骨转移灶。骨转移的姑息放疗放疗是骨转移的重要治疗手段,可使50%~80%患者的疼痛症状迅速缓解,约1/3患者症状完全消失.2011-4-12在线发表的欧美多个肿瘤放射学组织联合更新《骨转移姑息放疗研究终点国际共识》(IntJRadiatOncolBiolPhys).主要内容:1.9项大规模的前瞻性随机对照临床研究均显示:对于初治的骨转移病灶,不同的放疗分割方(续上)案,30Gy/10f,24Gy/6f,20Gy/5f,8Gy/f,在缓解疼痛方面无显著差异;2.单次大分割照射后长期副作用的发生率为1%~7%与分次照射无差异;3.单次大分割照射在治疗上较方便,但疼痛复发风险大于分次照射(20%对8%)预计生存期长者釆用常规分割照较大剂量,反之用单次;4.对于椎体的复发病灶,外照射再程放疗骨痛缓解率为44%~87%,当照射包括脊髓照,应计算累积生物等效剂量,避免脊髓损伤.长骨转移癌的风险评估及处理原则Mirels长骨病理骨折风险评估法(1989)分值解剖部位性质大小疼痛1上肢成骨性1/3骨干直径轻2下肢(非小粗隆)混合性1/3~2/3骨干直径中3小粗隆部位溶骨性2/3骨干直径功能性Mirels长骨病理骨折的处理建议病理骨折风险Mirels评分Mirels治疗建议有潜在风险≥9预防性固定临界8考虑固定无潜在风险≤7非手术双膦酸盐(BP)目的:1.预防SRE的发生:方法:唑来膦酸钠4mg,iv,15min,q3~4w目前BP中只有唑来膦酸(择泰)最宜肺癌骨转移.2.治疗高钙血症:伊班膦酸6mg,iv,15min~2h,用后5d可降至最低.3.治疗骨转移所致疼痛:伊班膦酸6mg,iv,15min~2h,可在用后第2天获效(或4mg,po,qd)双膦酸盐相关知识1.根据化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同BP分为三代:一代以氯屈膦酸为代表,二代以帕米膦酸代表,三代以唑来膦酸代表.三代效是一代的1万倍;2.BP有抑制破骨细胞功能,聚集在骨质吸收部位抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用;3.BP抑制肿瘤细胞粘附于骨基质,抑制肿瘤细胞扩散.浸润,抑制血管形成.双膦酸盐的选择依据双膦酸盐的骨保护作用药名剂量用法SRE降低P值作者*唑来膦酸4mgiv41%.001Kohno.2005帕米膦酸90mgiv23%.001Arediastudy18and19伊班膦酸6mgiv18%.04Body.200350mgpo14%.08Body.2004氯膦酸盐1600mgpo31%Kristensen.199917%Paterson.19938%Tubiana-Hulin2001PavlakisN,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005:CDC003474双膦酸盐的抗癌作用1.乳癌:MichaelGnant教授(维也納院,ABCSG研究1999~2006)1803例ER/PR阳性,LN+10的Ⅰ或Ⅱ期BC,内分泌治疗+择泰(ZOL)较单内分泌治疗组,DFS显著改善(P=0.01);2.肺癌:Verahirsh教授(加拿大):骨标纪Ⅰ型胶原N末端肽(NTX)升高与患者临床转归差相关,ZOL治疗3月NTX可恢复正常,在多变量分析中,ZOL可使NTX高水平者的死亡降43%(P=0.0047).BLEST研究指出:ZOL治疗期间NTX持续升高是预后不良的因素;3.Coleman教授认为:双膦酸盐(BP)改变了骨髓干细胞.骨细胞和癌细胞之间的关联,干扰了骨破坏的恶性循环;另外,BP可抑制生长因子的分泌,使癌细胞失去生长因子的支持而发生凋亡.骨痛的治疗策略1.BP+非类固醇作为治疗基础;2.中重度痛:BP+阿片缓釋类;3.骨转移在持续慢性痛同时,约63%有突发痛,可用:a.增加按时给药剂量;b.备用速效.短速止痛药(单次为日剂量的5~10%);c.难治突发痛可考虑泵给.N病理性疼痛(如烧灼样)可联用阿米替林,多塞平等三环抗抑郁药.出现电击或枪击样痛,可联用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥药.4.BP联合放疗止痛效优于单放疗.也可以上三联.治疗期间的不良反应及监测1.常見反应为流感样症状(发热,疲乏,寒战,骨关节痛和肌痛,胃肠道反应等)一般持续时短;2.肾功损害:少见,用药期间应测肾功能.肌酐3Mg/dl不需调整剂量,应避免滴注过快,给足够水化,所有患者均定期(3~6月)测尿蛋白,若500Mg/24h应仃药至恢复;3.颌骨坏死:罕见(0.73%),表现为口腔粘膜破溃,颌骨暴露,软组织肿胀,牙齿脱落.大多为长期用高活性BP,近期接受拔牙及口腔手术者.2011,SFDA发布有关BP严重不良反应信息1.下颌骨损伤:2005美国FDA发现接受静脉BP出颌骨坏死;2010英国发布;我国共发生3例.(涉及帕米.唑来.氯膦酸);2.肌肉骨骼痛:2008美FDA发布BP可致严重肌肉骨骼痛,我国共发生191例次.(涉及唑来.阿仓.帕米.伊班);3.食管损伤:表现胸骨后疼痛灼热,吞咽困难.1995美FDA报告23例BP有关的食管癌,欧洲和日本也报告31例,我国共发生53例次.(涉及阿仓.帕米.依替);4.肾功损伤:2005加拿大卫生部发布唑来膦酸引起肾衰的警告,我国共发生20例次.(涉及阿仓.唑来).多发性骨髓瘤(MM)的诊治MM的发生机制:骨髓瘤细胞激活破骨细胞同时抑制成骨细胞,最终导致骨代谢失衡。症状体征:骨痛,溶骨性破坏.局部骨隆起或变形,病理性骨折,高血钙等.治疗:1.化疗或靶向治疗;2.双膦酸盐(唑来~4mg/月);3.局部放疗(8Gy/f)治顽固性疼痛;4.手术(骨折或脊椎压缩者);5.非类固醇类止痛剂.谢谢!