肾性骨病的诊断与治疗2

肾性骨病的诊断与治疗肾性骨病是尿毒症病人的常见合并症。多数慢性肾功能衰竭的病人均合并有骨病，尿毒症病人几乎100％有骨病的改变。近20年来，随着血液净化技术的开展和进步，尿毒症患者的存活率和生活质量明显改善，但肾性骨病的发生率仍然较高。是当今影响透析病者生活质量的重要问题之一。一、肾性骨病的分类和特点（一）高骨转化型是最常见的骨病类型。由于甲状旁腺增生和功能亢进，甲状旁腺素（PTH）分泌过多，产生高运转型的骨病如纤维性骨炎等，同时伴有1，25（OH）2D3的缺乏。典型的生化改变包括血钙的降低及血磷、碱性磷酸酶、骨钙素的升高，血PTH水平显著升高。一、肾性骨病的分类和特点（一）高骨转化型•骨X线捡查可见骨膜下吸收、骨硬化等特征表现。骨组织活检示纤维性骨炎为主要改变，成骨和破骨细胞数目和活性增加，骨重建增加，骨矿物化过程加速，骨小梁形状和排列不规则，骨组织失去其规则的板层状结构甚至形成布纹状骨：胶原纤维在骨小梁区聚集，骨面积大量增加，整个骨小梁区以至骨髓发生纤维化。肾性骨病的分类和特点•（二）低骨转化型•是以铝沉积为突出表现的骨生成和骨矿物化障碍的低运转型骨病。根据骨活检的改变主要有两种不同的组织学类型。•1．骨软化病以骨矿物化障碍为主要特征。最主要的原因是铝中毒，而1，25（OH）2D3的缺乏亦是骨矿物化减少导致肾性骨病的主要原因之一。生化检查示血钙水平多正常，血磷增高，血铝水平通常升高，而血碱性磷酸酶、骨钙素及iPTH水平多降低。骨骼X线检查主要表现为假性骨折。（二）低骨转化型__1．骨软化病•骨活检的特征性改变是骨的运转率降低，成骨细胞和破骨细胞数目和活性降低，骨的生成和吸收减少，骨矿化率和生成率降低，钙化骨面积减少，骨前质相对增多，一般不会出现骨髓纤维化的改变，但铝染色有明显的铝在骨前质和矿化骨间沉积，90％的低骨运转型病人属于此型骨病。（二）低骨转化型__2．动力缺失型以骨生成显著减少为主要表现。其主要病因是铝在骨组织的沉积。PTH生成减少及其它因素如骨生长因子的缺乏也是本型的原因之一。病人没有继发性甲旁亢的表现，多有钙和1，25（OH）2D3治疗过度，或糖尿病、铝中毒。血钙水平多正常或轻度降低，血磷水平通常在正常范围，碱性磷酸酶，骨钙素和iPTH水平多正常或偏低。（二）低骨转化型__2．动力缺失型•骨组织学改变主要为骨细胞活性明显降低，成骨细胞面积和骨生成率减少，骨前质的形成和矿物化均受抑制，骨小梁面积减少。肾性骨病的分类和特点•（三）混合型以上两种因素均存在，既有高骨转化型骨损害，又有低骨转化型骨损害的特点，为两者不同程度改变的混合性骨病。组织学表现为纤维性骨炎和骨软化并存。多数透析病人（占45％-80％）及非透析的终末期肾衰患者的骨病变多属于此型。二、肾性骨病的发病机理•1磷潴留肾功能减退时肾脏排磷减少，血磷升高。高血磷促进钙在骨质沉积，肠道钙吸收减少，血钙降低。低血钙和高血磷均刺激PTH分泌增多，导致甲状旁腺功能亢进；同时高血磷抑制了近端小管细胞线粒体中1α羟化酶的活性，使肾脏1，25（OH）2D3产生减少。二、肾性骨病的发病机理•2低钙血症血清中总钙含量和离子钙水平的降低对PTH分泌具有显著的刺激作用，PTH增高，从而促进钙的重吸收，并使尿磷排泄增多。但终末期慢性肾衰时即使PTH增加亦不能增加磷从肾小管排泄而出现高磷血症，且因1，25（OH）2D3生成障碍，肠道吸收钙减少。血钙降低，进而PTH持续分泌亢进而发生甲旁亢。二、肾性骨病的发病机理3．1，25（OH）2D3降低1，25（OH）2D3和PTH之间具有相互调节作用。PTH可促进肾脏生成1，25（OH）2D3，而1，25（OH）2D3产生后又反馈抑制PTH的合成和分泌。但在慢性肾衰病人，1，25（OH）2D3生成减少，反馈抑制作用减弱或消失，致PTH过度产生，发生继发性甲状旁腺功能亢进；而PTH分泌过多亦抑制1，25（OH）2D3产生,活性D3的产生进行性降低，钙吸收减少，血钙降低，造成骨矿物化减少。二、肾性骨病的发病机理•4甲状旁腺功能亢进慢肾衰时磷的潴留、血钙的降低及1，25（OH）2D3合成的减少均刺激甲状旁腺组织增生，造成甲旁亢；产生过多的PTH,使破骨细胞及成骨细胞增生活跃，骨吸收和形成增加，纤维性骨炎形成。PTH分泌亢进（甲旁亢）和1，25（OH）2D3缺乏影响骨矿质代谢，是引起肾性骨病的主要因素。二、肾性骨病的发病机理•5．铝在骨的积聚致骨矿物化障碍被铝污染的透析用水所配制的透析液以及服用含铝的磷结合剂是导致骨软化和再生障碍性骨病的主要原因。二、肾性骨病的发病机理•6．慢性代谢性酸中毒酸中毒时骨钙动员增加，骨组织中钙离子与磷离子减少，骨组织加速溶解吸收作用，减少骨生成和骨矿物化。酸中毒时通过在近曲小管的PTH抑制lα羟化酶致其活性明显降低，影响1，25（OH）2D3的合成。二、肾性骨病的发病机理•7．其它新近研究表明，一些细胞因子如白细胞介素（IL-l、IL-4、IL-6、IL－11），肿瘤坏死因子，内皮素，成骨蛋白-1,胰岛素样生长因子，ß2微球蛋白等参与影响骨的重建，在肾性骨病的发生中可能起重要作用，但其具体作用机制尚在进一步研究中。三、诊断•肾性骨病发生率高，早期诊断不易，需结合病史、临床表现、实验室和影像学检查综合判断。•骨活检是目前确诊不同类型骨病的唯一方法。四、治疗肾性骨病的治疗目的：•（1）尽量维持血钙磷水平正常；•（2）防止和纠正甲旁亢及甲状旁腺增生；•（3）预防和逆转骨外钙化；•(4)减少铝在骨的沉积；•(5)促进儿童的生长发育；•(6)纠正代谢性酸中毒。传统的治疗方法•（一）降低血磷和补充钙剂：•1．限制饮食中磷的摄入慢肾衰时控制血磷在4．5-6mg／dl水平，对于升高血清1，25（OH）2D3、降低PTH水平，预防继发性甲旁亢的进展及软组织钙化是有效的。虽然血液透析和腹膜透析能从血液中清除大量的磷，但90％终末期肾衰病人仍需控制饮食中磷（主要为肉和乳制品）的摄入。每日磷的摄入量不应超过800mg。传统的治疗方法•2．磷结合剂的使用和补充钙剂氢氧化铝凝胶作为传统的肠道磷结合剂，长期应用有铝中毒的可能，碳酸钙是目前公认最好的磷结合剂，它既能结合磷，又能补充钙，尚可纠正酸中毒，有效剂量为4-12g／d。此外，常用的钙剂尚有乳酸钙、葡萄糖酸钙、醋酸钙等。传统的治疗方法•（二）常规剂量1，25（OH）2D3的使用1，25（OH）2D3能明显升高血钙浓度，抑制甲状旁腺激素基因转录，从而抑制轻、中度的甲旁亢，减少骨的吸收和矿物化增加，在很大程度上纠正骨组织对PTH的抵抗性，改善骨病。常规剂量0．25-0.5µg／d口服治疗，可明显纠正低钙血症和高磷血症，减少肾性骨病的发生率。（二）常规剂量1，25（OH）2D3的使用•部分患者存在以下问题而限制了1，25（OH）2D3的使用：•1．高钙血症•2．难于纠正高PTH血症•3．对于有严重纤维性骨炎或有症状的继发性甲旁亢病人效果欠佳。•4．转移性钙化传统的治疗方法•(三)其他对铝沉积为主的病理类型用去铁胺（DFO）去除骨组织中铝的沉积，DFO可与铝结合，动员骨铝进入血液，经血透或腹透加以清除。血透病人用量为15～20mg／kg，每周3次，透析中静脉输注，2小时输完：或透析前12小时肌注1g，每周1次；腹透者可用40mg/kg加入每袋2L透析液中。一般3个月后骨铝显著降低，临床症状改善。副作用少见。传统的治疗方法•(四)甲状旁腺切除术•适用于有生化、X线及组织学证据的严重继发性甲旁亢并能排除铝相关骨病可能的患者。当内科治疗不能奏效时，通过手术切除甲状旁腺，消除PTH过度产生对骨的作用。传统的治疗方法•(五)肾移植可使肾功能恢复，通过恢复体内维生素D活性产物的生成而反馈抑制PTH，血钙磷恢复正常水平，缓解肾性骨病，甚至痊愈。1，25（OH）2D3冲击治疗•（一）冲击治疗的理论基础•1．在肾衰病人，血1，25（OH）2D3的降低可能是PTH升高的直接原因。有学者发现，部分尚未出现高磷或低钙血症的病人，已有血1，25（OH）2D3的降低和PTH的升高。提示早期的高PTH血症可能主要与血1，25（OH）2D3降低有关。1，25（OH）2D3冲击治疗（一）冲击治疗的理论基础•2．口服冲击治疗，1，25（OH）2D3（2-5µg/次，2-3次/周）或静脉给药（每次透后1-3µg，3次/周）。这两种方法均是间断大剂量给药，使血中1，25-（OH）2D3迅速升高形成峰浓度，远远高于持续口服剂量的药物浓度。尿毒症患者由于甲状旁腺组织中（尤其结节性增生部位）维生素D受体数目减少或受体后缺陷，导致对普通治疗浓度耐受，只有极高血药浓度才有可能恢复甲状旁腺的反应性。1，25（OH）2D3冲击治疗（一）冲击治疗的理论基础•3、1，25-（OH）2D3具有起效慢（＞24小时）、作用维持时间长（＞96小时）的特点。•4、静脉给药因避开肝脏代谢直接进入血循环，药物活性高，疗效好。1，25（OH）2D3冲击治疗•(二)冲击治疗的效果①显著改善低钙血症和高磷血症；②骨组织学改变明显改善；③临床症状如骨痛等明显减轻；④副作用较少，高钙血症的发生率低；⑤口服冲击治疗可取得和静脉注射相同的效果。1，25（OH）2D3冲击治疗•(三）使用过程中应注意的问题：1．首先必须控制高磷血症，以避免钙磷乘积过高导致难于逆转的转移性钙化。2．磷结合剂氢氧化铝凝胶一般不宜使用，以免引起铝的贮积。高磷血症控制后，维持治疗期间以使用碳酸钙为宜；如钙磷乘积不高，应首先选用碳酸钙，尽量避免使用铝剂。1，25（OH）2D3冲击治疗•3．要定期观察血钙，以免血钙过高造成的损害，当血钙大于2．75mol／L时应及时停药。•4．适当降低透析液中钙的浓度：如透析液中钙离子浓度小于1.25-l．75mol／L（5～7mg／dl），可显著减少高钙血症的发生率。•5．对于未曾使用的病人，首先选择小剂量治疗。如果效果欠佳或病人出现难于纠正的高PTH血症，可考虑使用静脉或口服冲击治疗方案。五．肾性骨病未来的治疗方向1.选择性新型1，25（OH）2D3衍生物：与骨化三醇相比，具有相似的安全性和有效性，选择性更高，毒性降低，高钙血症、高磷血症等不良反应明显减少。2．新型磷结合剂RenalGel：通过离子交换和氢键结合磷用于铅中毒。．肾性骨病未来的治疗方向3．钙受体激动剂4．NPSR568：间歇性抑制PTH分泌，刺激降钙素释放，可避免非动力性骨病的发生。。