脑膜炎等中枢感染的抗感染方案及病例分析

脑膜炎等中枢感染的抗感染方案及病例分析苏州大学附属儿童医院陈旭勤苏州大学附属第二医院刘春风病毒性脑炎病脑目前临床上仍以综合治疗为主，包括降颅压、降温、止痉、肾上腺皮质激素（以下简称激素）及支持治疗。发展较快的是抗病毒药物的治疗与免疫调节治疗。改善脑炎的预后与早期诊断和合适的治疗有关，而改善群体健康水平、公共卫生条件及广泛使用和研制新疫苗是降低病毒性感染发生的重要措施。治疗进展一般综合治疗：虽不同病毒造成脑部损害的特征不一样，重点在于控制高热、惊厥、减轻脑水肿，防止脑疝形成和呼吸衰竭的发生对高热可用物理降温和药物降温；对惊厥可用安定、氯硝西泮静注或苯巴比妥肌注止痉；对颅内高压和脑水肿积极降颅压处理重症病脑时，脑水肿是造成颅高压的主要原因，脑水肿合并脑疝或呼吸衰竭是最大的威胁。对有脑疝形成可能者，处理上除应用激素外，脱水剂在脑水肿的处理上占有重要地位治疗进展甘露醇是最常用的第一线脱水剂甘油能部分经代谢转化成二氧化碳和水，有较强的脱水作用，很少引起电解质紊乱和反跳。剂量为0.5～1g/kg，临床上多使用10%甘油非渗透性利尿剂如速尿或利尿酸通过利尿，使全身脱水，并有抑制CSF生成作用，剂量为每次0.2～2mg/kg，应注意与脱水剂交替使用对反复多次用甘露醇和利尿剂脱水治疗的患儿适当兼顾电解质失衡问题。注意病情的特殊变化，输液过程中采取虞氏的七种“边补边脱”的输液方案，抓住主要矛盾治疗进展关于激素治疗机体对入侵病毒的免疫应答包括免疫保护和免疫损伤两个方面：病毒处于血行期内，体内的免疫调节反应对病毒产生抗体病毒进入神经细胞后繁殖并破坏细胞，激发免疫损伤，造成颅内各部位的炎症性改变，引起脑水肿的变化治疗进展关于激素治疗激素在病毒感染的使用一直留存争论：一方面，实验证明激素可抑制干扰素和抗体生成，因此认为激素易致病毒感染扩散对机体不利，同时激素的免疫抑制作用又不利于机体的防御功能，并可能引起继发的细菌感染，给治疗带来困难另一方面，国内外学者认为激素减轻脑水肿疗效确切，颅高压时，其降压作用大大增强，其作用机制在于激素减轻炎症反应，降低毛细血管通透性，保护BBB，消除脑水肿，故认为激素对V感染有益无害治疗进展关于激素治疗经验证明对重症病脑如激素使用得当，能有利于消除炎症和脑水肿，从而降低脑炎死亡率和减少NS后遗症一般认为，在临床上出现颅压增高、反复惊厥、呼吸衰竭等脑水肿、脑疝征兆危及生命时，使用激素并同时配合有效抗病毒药物使用，随后尽快停用，可能是合理的一般认为DXM效果较好，剂量0.5～1mg/kg，每日3～6次。宜早期、短程、静脉途径使用治疗进展抗病毒药物治疗近些年来，随着化学、分子生物学和病毒学的发展，抗病毒药物的研究不断深入，已经发现或正在研制能识别宿主细胞和特异病毒的药物，作用于病毒在细胞内吸附、穿入和脱壳、病毒基因和蛋白复制、装配和释放的不同阶段治疗进展无环鸟苷(ACV，阿昔洛韦)：系广谱抗病毒药物，特别对单纯疱疹病毒作用最强，为Ara-A的160倍，对水痘病毒也有一定抑制作用ACV实际上是一种前药形式，在体内经胸腺嘧啶核苷激酶作用转变为单碱酸无环鸟苷，进一步在病毒感染的细胞内磷酸化成为三磷酸无环鸟苷，因其结构近似三磷酸鸟苷，被病毒复制DNA时错误地接纳，随后导致病毒DNA链的中断，达到抑制病毒繁殖的目的治疗进展ACV特异性抗疱疹病毒，是目前公认的最有希望的抗HSV药物。易通过血脑屏障，对机体毒性亦较低。剂量每日20～30mg/kg，加入葡萄糖或生理盐水100ml稀释维持1h静脉缓慢滴入，8h1次，疗程7～10天治疗进展比利时学者采用阿昔洛韦治疗HSE28例，年龄为9个月～16ａ，随访观察2～12ａ，大部分(71%)症状持续少于2ｄ，常见症状有发热(68%)、神志改变(68%)、抽搐(68%)。37%出现局限性抽搐。结果2例(7%)死亡，26例(93%)病情恢复，其中10例(36%)留有神经系统后遗症；在平均年龄、症状持续时间、脑电图、预后之间无相互联系。格拉斯哥评分在有后遗症的患儿(7.7±1.5)明显低于无后遗症者(11±1.7)提示阿昔洛韦能够明显改善神经系统症状，有利于病情恢复，改善预后治疗进展国内外资料表明HSV脑炎病死率为40%～70%，在使用ACV后，病死率降为16%～28%。此外，动物试验证实ACV尚有对HSV的预防作用脱氧无环鸟苷(DCV)为ACV的前体药，在体内转化成ACV作用。治疗剂量的ACV和DCV，对正常细胞无影响治疗进展免疫调节治疗由于目前尚无特效高选择性抗病毒药物，因此在抗病毒药物研制同时，也在努力研究免疫调节药物在抗病毒治疗中的应用治疗进展干扰素(IFN）人体有三种类型的干扰素：α-IFN由外周血白细胞产生，β-IFN来源于成纤维细胞，γ-IFN来源于淋巴母细胞IFN为广谱抗病毒制剂。人类IFN均可与细胞表面特异受体结合，从而诱导细胞内抗病毒酶的产生，间接发挥抗病毒作用一般认为IFN对病毒的转录、翻译、装配、释放过程均有抑制作用治疗进展干扰素(IFN）目前有人白细胞制成的α-IFN和基因工程细菌合成的γ-IFN供应一般认为α-IFN治疗病毒感染，γ-IFN兼有抗病毒感染和免疫调节作用用于病脑剂量多采用大剂量每日100万U/次，缓慢静滴或肌注，疗程3～5天，亦可小剂量每日4～10万U，疗程5～7天。因IFN不具抗原性，不致癌，临床已较广泛使用治疗进展输血及血制品因血及新鲜血浆中含多种抗体,对病毒感染起到辅助作用，用量每次5～10ml/kg，隔日或3日1次。IVIG比血浆中IgG含量高且纯，效果更好。具有抗病毒和抗细菌广泛的抗体谱，与抗病毒药物在治疗病毒感染中有协同作用，尚具潜在退热作用。用量200～400mg/kg/d，疗程5天或大剂量1～2g/kg/d，1次用药即可治疗进展白细胞介素(IL)如IL-Ⅱ为淋巴细胞分泌的一种因子，与患者淋巴细胞在体外共育后，能诱导外周淋巴细胞释放γ-IFN，使抗V能力和自然杀伤功能增强。国内有人用于临床辅助治疗病毒感染，剂量为每次1万U/日，肌注，或5万U/次，静滴近来国外文献动物实验中有注射IL-12治疗中枢疱疹病毒感染的报告，能促使CMV和HSV感染恢复治疗进展虽有不少报告应用免疫制剂治疗小儿病毒感染，但应指出血制品使用中注意的问题：1.作为辅助治疗用于免疫水平低下和免疫抑制状态的重症病例2.血制品使用的副作用及安全性3.IVIG价格昂贵，不宜作为常规治疗，防止盲目滥用。治疗进展其他治疗近来关注到在炎症时缺血再灌注损伤过程中，大量细胞外钙离子内流引起钙失调，故临床有报告使用钙离子阻滞剂如尼莫地平或西比林用于治疗重症脑炎病例上述药物选择性阻滞缺血炎症区病理状态下离子超载，而不影响正常细胞钙平衡，增加脑组织抗缺氧的能力。有利于重症病脑的康复，取得一定疗效。尼莫地平1.5mg/kg，每日3次；西比灵0.15～0.2mg/kg，每日1次，均可通过口服或鼻饲，疗程2周治疗进展1999年美国学者采用齐多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、尼非纳维(nelfinavir)，戈昔洛维(gancilovir)对HIV1和巨细胞病毒(CMV)所致的脑炎有较好疗效日本学者报道1-单甲基精氨酸(1NMMA)可抑制抗氧化血红素-1，达到治疗目的，而且疗效较好，不但抽搐、瘫痪等症状明显改善，并且可降低病死率化脓性脑膜炎液体疗法化脑患儿常存在不同程度的脑水肿和颅内高压，传统的观点认为应限制液体入量。近年来，随着对化脑病理生理的深入研究，这种片面强调限制液体入量的观点已有了很大变化观察表明，化脑病人常有脑血流量减少，并且经实验性化脑模型进行限制液体摄入与不限制的比较，限制组导致平均动脉压降低，血流量明显减少和脑的无氧糖酵解增加，而不限制组没有影响液体疗法因此，限制液体对NS的后果甚至更加有害。近年主张根据患儿的具体病情，进行“边补边脱”的液体疗法，随着病情的变化，“补”与“脱”的快慢与多少也需随时调整另一方面，部分化脑患儿也可发生抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH），其本质是抗利尿激素（ADH）分泌过多，介导肾排水功能障碍，致使水在体内滞留，临床表现水中毒和脑水肿液体疗法此时，即使生理量补液，也会导致急剧循环扩张和细胞水肿，严重者可危及生命当血钠＜135mmol/L，血渗透压＜280mmol/L，尿钠＞20mmol/天，尿渗透压大于血渗透压时，提示SIADH的存在，应严格限制液体入量。每日液体按50～60ml/kg计算，亦可酌情输入3％盐水。必要时可使用利尿剂抗菌治疗1.病原菌及其耐药性的变化自70年代起，耐药菌株不断增加，例如乙型流感嗜血杆菌最初对氨苄西林敏感，但目前有报告抗药性的发生率达15％～30％，对氯霉素有3%～50％不等的抗药产生。肺炎球菌对青霉素及氨苄西林的抗药也有增加。一些菌株能产生β-内酰胺酶而使抗生素杀菌力降低，从而使临床疗效不够满意抗菌治疗2.抗菌药物应用要求应用原则正确应用抗菌药物是治疗化脑的关键，各种化脑的有效药物不同一经脑脊液检查初步确诊后，应尽快选择能透过BBB，在脑脊液中能达到有效浓度的药物，足量、静脉给予一旦治疗计划确定，在疗程中不可任意更换药物、减少药物剂量和改变给药方法，特别是随着病情恢复，脑膜通透性减低，脑脊液中的药量逐渐减少，此时更应注意抗菌治疗抗菌治疗新近研究提示①脑膜炎病人必须使用对多种细菌有杀菌作用的抗生素②比最小杀菌浓度（MIC）的10～20倍的脑脊液抗生素浓度常可获得满意疗效③抗生素的作用与其在脑脊液中的浓度、脓液中的活性，较高的细菌浓度时药敏有关此外．在对小儿的治疗中，必须选择毒副作用低者目前某些新型抗生素可具备以上的要求，并能使产生耐药性的β-内酰胺酶失去作用抗菌治疗抗生素的疗程与停药指征目前国内外尚无一致意见。不同年龄，不同细菌脑膜炎其疗程不一治疗顺利的化脑，国外多主张疗程10～12天。新生儿脑脊液中未找到或找到革兰阳性菌，疗程14天；找到革兰阴性菌，则需21天；脑膜炎双球菌及流感杆菌均为7天抗菌治疗抗生素的疗程与停药指征国内多数学者认为化脑是一严重CNS感染，其预后与疗效及治疗是否彻底密切相关，故应严格掌握停药指征，主张用药至症状消失，体温正常1周以上，脑脊液细胞数＜20×106/L，均为单核细胞，蛋白及糖正常后仍需再巩固5～10天，以防复发。抗菌治疗3．抗生素的选择过去十多年，氨苄青与氯霉素联用是婴幼儿化脑的标准疗法，氨苄青加氨基糖甙类抗生素一直认为是治疗新生儿化脑的有效药物。但其死亡率和发病率仍然较高，预后亦没有明显改善近年来，在欧美国家耐氨苄青、氯霉素的流感杆菌不断增加，耐β-内酰胺酶抗生素的脑膜炎双球菌也有发现。同时亦注意到大剂量青霉素的神经毒性作用。因此，目前对小儿化脑的首选抗生素仍没有一致的意见抗菌治疗近年来研究较多的是第3代头孢菌素和2代头孢菌素中的头孢呋辛（cefuroxime），此类药物治疗化脑的优点是：①毒性极低，用药期间无需监测药物的血浓度；②抗菌谱广，杀菌力强，一般情况下应用其中一种即可；③对β-内酰胺酶稳定，对其他抗生素耐药的病原菌仍可有效；④具有良好的药代动力学特征，半衰期长（特别是头孢三嗪）；⑤较易通过血脑屏障因此，这类药物治疗化脑特别是小儿化脑已愈来愈被人们所接受，西方国家很多医院近年来已把它们当作治疗小儿化脑的初选药物抗菌治疗比较资料表明，头孢呋辛的临床疗效不及头孢三嗪（头孢曲松，ceftriaxone），头孢噻肟（cefotaxime）疗效与头孢三嗪相似，但后者的半衰期长，每日可用1次，必要时还可肌肉注射，较为方便且安全有效，故在化脑治疗时较为常用头孢噻甲羧甲较适用于单胞菌感染，对绿脓杆菌脑膜炎治愈率达80％左右，是目前疗效最好的药物；但对肺炎球菌感染，其疗效不及头孢噻肟或头孢三嗪；头孢哌酮的抗菌活性及脑膜通透性均较差，治疗化脑时不宜选用抗菌治疗过去几年，对新的头孢菌素与过去常规的抗菌方案进行了开放性比较试验表明，虽然单一种新的头孢菌素比氨苄青霉素加氯霉素能较快地清除