第七章激素.

第七章激素第一节激素概述第二节几种重要的激素第三节激素的作用机理激素是生物体内特定细胞产生的对某些靶细胞具有特殊激动作用的微量有机物质，在机体的代谢过程或生理过程起调控作用。人体内分泌激素的细胞有两种内分泌腺（群居）:如脑垂体，甲状腺、胰岛激素细胞（散住）:分泌肽类激素细胞一什么是激素第一节激素概述激素的几个特点：•体内特殊细胞分泌的，含量少；•激素与受体高度专一，且高度亲和；•激素效应是显著的、专一的。含氮激素：氨基酸衍生物、肽和蛋白质激素类固醇激素:肾上腺皮质激素、性腺激素脂肪酸衍生物激素:前列腺素根据激素化学结构和调控功能分类（一）含氮激素氨基酸衍生物激素•甲状腺激素•肾上腺素多肽及蛋白质激素•垂体激素•胰岛素和胰高血糖素•甲状旁腺素1.甲状腺激素•天然的甲状腺素是酪氨酸的衍生物。•是体内吸收碘能力最强的组织，能将体内70-80%的碘富集其中。来源：甲状腺功能：促进新陈代谢（糖、脂及蛋白质的代谢），引起耗氧量和产热量的增加，促进生长发育，提高神经系统的兴奋性。分泌失调症：甲状腺功能不足（幼年时，分泌过少：呆小症；成年时，分泌过少：粘液性水肿）甲状腺功能亢进（成年时，分泌过多：甲亢)由于食物中缺碘，造成甲状腺激素合成的数量减少，→地方性甲状腺肿。2.肾上腺素肾上腺分为髓质和皮质两部分。髓质分泌肾上腺素和少量去甲肾上腺素。去甲肾上腺素主要由交感神经末梢分泌。他们也是酪氨酸的衍生物，为R-构型HOHOCHCH2OHNHCH3HOHOCHCH2OHNH2肾上腺素去甲肾上腺素功能肾上腺素：使血管收缩，心脏活动加强，血压急剧上升（强心剂）促进分解代谢，尤其是对糖代谢影响最大，升高血糖。还可以促进蛋白质、氨基酸及脂肪分解。去甲肾上腺素：血压上升3.垂体激素•腺垂体激素已确定的有7种：生长激素（GH）促甲状腺素（TSH）促肾上腺皮质激素（ACTH）催乳素（LTH）促卵泡素（FSH）黄体生成素（LH）促黑色细胞素（MSH）•神经垂体激素：催产素、加压素生长激素来源：垂体功能：调节人体生长发育分泌失调症•侏儒症（幼年时，分泌过少）•巨人症（幼年时，分泌过多）•肢端肥大症（成年时，分泌过多）下丘脑激素•下丘脑所分泌的激素主要包括一些释放激素（或释放因子）和释放抑制激素。•下丘脑激素经垂体门静脉到达腺垂体，控制垂体的分泌。4．胰岛激素胰岛是胰脏的内分泌组织。人的胰岛主要由、和三种细胞组成。-细胞分泌胰高血糖素，-细胞分泌胰岛素（1）胰岛素主要是促进细胞摄取葡萄糖；促进肝糖原和肌糖原的合成；抑制肝糖原的分解。降低血糖胰岛素具有抑制细胞内腺苷酸环化酶活性作用，使cAMP产生显著减少，导致糖原分解速度减慢。胰岛素的生理功能与肾上腺素的作用相反正常：血糖↑胰岛素分泌↑血糖过低：肾上腺素、胰高血糖素↑胰岛受破坏：胰岛素分泌，血糖↑尿中有糖排出----糖尿病胰岛机能亢进：血糖过低，供能不足，影响大脑。信号肽酶前胰岛素原－－－→失去信号肽水解－→胰岛素原（无活性）→失去由约30个AA组成的C肽肽酶激－－→高生物活性的胰岛素胰高血糖素由29个氨基酸组成，人和猪的胰高血糖素的氨基酸序列完全一样胰高血糖素主要是促进肝糖原分解，使血糖升高，与肾上腺素作用相似。5．甲状旁腺激素甲状旁腺主要分泌甲状旁腺素（PTH）和降钙素（CT），它们都是多肽激素。二者的生理作用相反，PTH可以升高血钙，而CT则可以降低血钙，因此都是调节钙磷代谢的激素(二)类固醇类激素1.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素由肾上腺皮质细胞分泌产生。目前从肾上腺皮质提取液中分离的类固醇化合物有30余种。天然肾上腺皮质激素都可由胆固醇衍化而来。分类：糖皮质激素盐皮质激素类固醇激素是一类脂溶性激素，它们在结构上都是环戊烷多氢菲衍生物。脊椎动物的类固醇激素可分为肾上腺皮质激素和性激素两类。功能糖皮质激素：抑制糖的氧化，使血糖升高；促进蛋白质转化为糖。抗炎、抗过敏盐皮质激素：促使体内保留钠离子及排出过多的钾离子，调节水盐代谢。肾上腺皮质激素分泌失常：将引起糖代谢及无机盐代谢紊乱而出现病症：减退---阿狄森Addison病；属于类固醇类激素，可分为雄性激素和雌性激素两类，与动物的性别及第二性征的发育有关性激素的分泌受垂体的促性腺激素（LHF和SH）调节。2.性激素结构相似：由胆甾醇而成,可以互变。均由尿排出。不论雌雄动物都存在一定比例的雌雄激素。两类性激素间的相互关系：(三)脂肪族激素基本结构为含有一个环戊烷及两个脂肪侧链的二十碳脂肪酸。其中主要有E、F、A、B等四类。前列腺素等COOHOOHOHPGE1PGF1aCOOHOHOHOHPGE2COOHOOHOHCOOHOHOHOHPGF2aCOOHOOHOHPGE3PGF2aCOOHOHOHOH前列腺素（PG）是一类具有生理活性物质的总称，现在已发现有几十种。基本结构为含有一个环戊烷及两个脂肪侧链的二十碳脂肪酸。（花生四烯酸的衍生物）功能不同结构的前列腺素，其功能也不相同。已经证明，前列腺素对生殖、心血管、呼吸、消化和神经系统等都有显著影响作用。例如，能使子宫及输卵管收缩，使血管扩张或收缩，可抑制胃酸分泌等。第二节激素的作用机理一概述外界环境变化时单细胞生物：直接作出反应多细胞生物：通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动细胞信号转导定义：细胞感受、转导内外环境刺激及调节代谢生理反应和基因表达的分子途径。包括：胞间信号、跨膜信号转导、胞内信使、蛋白质可逆磷酸化及其对基因表达的调控细胞信号的主要种类：生物大分子的结构信息、物理信号（电、光、磁）、化学信号（细胞间和细胞内通讯分子）化学信号胞间化学信号的主要类型：（第一信使）内分泌激素；神经递质；旁分泌和自分泌因子；气体信号分子细胞内通讯的信号分子：（第二信使）cAMP、cGMP、Ca2+、IP3/DG、H＋、花生四烯酸等传递途径的特征：信号分子小移动容易、快速产生快速灭活、信号传递级联放大、传递途径呈网络系统细胞信号转导主要途径模式图二作用机制第一种方式：cAMP作用途径第二种方式：钙和磷酸肌醇(IP3)作用途径第三种方式：受体的酪氨酸激酶作用途径第四种方式：固醇类激素受体调节基因转录速度第一种方式：cAMP作用途径G蛋白：是指结合鸟苷酸的蛋白质，由α、β、γ等三种亚基组成，其中α亚基具有GTP酶的活性激素和受体复合物通过G蛋白活化腺苷酸环化酶(AC)，催化ATP生成cAMP。后经级联放大作用产生相应的生理效应。这个过程进行得很快，许多含氮激素都以这种方式起作用。在没有激素的时候，受体，G蛋白腺苷酸环化酶是各自分开的激素和受体的结合改变了受体的构象，暴露出和G蛋白的结合位点G蛋白和激素与受体的复合物结合(通过细胞膜的流动性)，这种结合使得G蛋白中的GDP转换为GTP结合GTP的α亚基游离出来，结合到AC上，使得ATP环化生成cAMPcAMP激活PKA，PKA使得下游蛋白磷酸化，引起细胞一系列应答反应cAMP降解、结合α亚基的GTP水解（G蛋白是一个GTPase），从而关闭这个由激素触发的循环RＲHACγαβGDPGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMPG蛋白偶联产生的第二信使腺苷酸环化酶系统cAMP的发现及第二信使学说的提出EarlW.Sutherland,Jr.（1915—1974）1971年诺贝尔生理学或医学奖，发现激素作用的机制腺苷酸环化酶adenylatecyclase，ACSutherland等在60年代分离鉴定，90年代初将其基因克隆。已被克隆的8个膜结合的哺乳类环化酶都有一条120kDa的多肽链，其1165个氨基酸形成12个跨膜区，分为各有6个跨膜区的两个结构域。cAMP特异的环核苷酸磷酸二脂酶cAMPspecificcyclicnucleotidephosphodiesterase，cAMP－PDEcAMP的合成与分解PPiATPACMg2+cAMP5´-AMP磷酸二酯酶H2OMg2+NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMP磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC)依赖cAMP的蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）：属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族EdwinGKrebs等于1968年发现;1992年获Nobel医学生理学奖cAMP的作用机理：依赖下游蛋白质磷酸化cAMP与调节亚基的结合解除了对催化亚基的抑制作用1992年获Nobel生理医学奖RR（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）R：调节亚基C：催化亚基cAMP蛋白激酶A（PKA）的作用：通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。ＣＣcAMP信号传递过程中的放大作用cAMP在正常细胞内浓度≤10-6mol/L，在某些胞外信号刺激作用下，它可以在数秒之内增加数倍，从而产生调节细胞反应的信号；cAMP在完成其功能后又被cAMP磷酸二酯酶破坏，降低到正常水平，从而终止胞内信号。通过cAMP信号途径传递信号的胞外信号分子有：肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素、促黄体激素、甲状旁腺激素、甲状腺刺激激素等。2.钙和磷酸肌醇(IP3)作用途径激素和受体复合物通过G蛋白激活磷酸肌醇酶（磷脂酶c）催化磷脂酰肌醇4,5－二磷酸（PIP2）生成肌醇1,4,5－三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）。IP3作用于内质网受体，打开Ca2+通道，使Ca2+释放到胞质中，Ca2+浓度升高；DAG激活蛋白激酶C，使Ser和Thr残基磷酸化改变靶蛋白的活性。通过生成磷酸肌醇(IP3)、二酰甘油(DG)而起作用磷酸肌醇酶特异受体肌醇磷脂IP3DG+Ca2+PKC，PKC使细胞质中底物蛋白的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，引发一系列的下游反应进行PIP2磷脂酰肌醇二磷酸（磷脂酶c，PLC）Ca2++CaM钙调素构象改变，与受体酶结合成活化的钙调素和酶的复合物，因此调节受钙调素调节的酶的活性磷脂酶cPIP2磷脂酰肌醇二磷酸二酰甘油PKCRTKs是最大的一类酶联受体,它既是受体,又是酶，能够同配体结合,并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞结构域。信号分子与受体蛋白激酶的细胞外结构域结合，在膜上形成二聚体，激活蛋白激酶的功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物(signalingcomplex)。刚刚磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白(signalingprotein)的结合位点，激活细胞内一系列的生化反应；或者将不同的信息综合起来引起细胞的综合性应答（如细胞增殖）。第三种方式：通过激素对受体中酪氨酸的磷酸化作用而起作用-P-P-P-PP-P-P-P-SrcGapPI3KPICrRPTK酪氨酸蛋白激酶受体-P-P-P-P-P胞外原癌基因激素穿过细胞质膜与细胞质中的受体结合，进入细胞核内加大转录的速度产生特殊的蛋白质。这个过程进行得比较慢。固醇类激素及少量含氮激素以此方式。第四种方式：通过基因形成特异的蛋白质而起作用类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程说明水溶性激素的受体通常在细胞膜上，而脂溶性激素的受体通常在细胞内（包括细胞质和细胞核）。水溶性激素的作用通常最后激活了一些特殊的蛋白质激酶，已发现的蛋白质激酶主要包括PKA、PKC等几种。根据激酶所催化的磷酸根的受体是哪一种氨基酸，蛋白质激酶可分为Ser/Thr蛋白激酶和Tyr蛋白激酶两类。作业激素作用的几种机制与血糖代谢有关的几种激素