第九篇第二章类风湿关节炎.

第九篇结缔组织病和风湿性疾病第二章类风湿关节炎（RheumatoidArthritis，RA)1、掌握RA的临床表现、诊断和鉴别诊断掌握RA的治疗2、熟悉RA的病理改变和实验室检查3、了解RA的病因、发病机制讲授目的和要求RA是一个累及周围关节为主的系统性炎症性自身免疫病。主要表现为慢性、对称性、进行性多关节炎关节滑膜的慢性炎症、增生形成血管翳，侵犯关节软骨、骨和肌腱等，导致关节破坏，最终关节畸形和功能丧失RA多见于中年女性，患病率:我国0.32%～0.36%，欧美为1%60%～70%的RA患者在活动期血清中出现类风湿因子（rheumatoidfactor,RF）概述尚不完全清楚（一）感染因子：改变滑膜细胞或淋巴细胞基因表达活化B细胞、T细胞和巨噬细胞，释放细胞因子分子模拟(molecularmimicry)（二）遗传倾向流行病学调查显示有一定的遗传倾向易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被证明与RA的发病、发展有关，即RA是一个多基因的疾病病因机体免疫功能异常抗原（Ag）进入人体Th细胞活化分泌细胞因子等B细胞活化浆细胞分泌RF和其他抗体，形成免疫复合物关节炎等炎症病变抗原（Ag）滑膜的巨噬细胞活化，Th细胞浸润IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8增多滑膜炎滑膜细胞出现不正常凋亡过程发病机制RA的基本病理改变滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：渗出性和细胞浸润慢性期滑膜炎：滑膜细胞增生，间质层大量炎症细胞浸润，微血管新生，血管翳(pannus)形成软骨和骨破坏关节外病变的病理改变血管炎（vasculitis）病理80%患者35～50岁发病，女:男=3:1起病缓慢、隐匿，少数急剧呈慢性病程、反复发作一般症状有低热、乏力、全身不适、体重下降等关节炎特点：主要累及小关节，尤其是手的对称性多关节炎临床表现关节表现晨僵(morningstiffness)持续时间较长，见于95%以上的患者，是病情活动指标之一疼痛(pain)、压痛(tenderness)对称性、持续性关节肿胀(swelling)因关节腔内积液、关节周围软组织炎症或滑膜肥厚引起关节畸形(jointdeformity晚期，如关节强直、尺侧偏斜、屈曲畸形等关节功能障碍关节功能状态分级（美国风湿病学会）Ⅰ级：能照常进行日常生活和各项工作Ⅱ级：可进行一般的日常活动和某种职业工作，但参与其他项目活动受限Ⅲ级：可进行一般的日常活动，但参与某种职业工作或其他项目活动受限Ⅳ级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜峰谷畸形关节外表现1.类风湿结节(rheumatoidnodules)多位于关节隆突及受压部位的皮下，提示RA病情活动2.类风湿血管炎可出现在任何系统3.肺损害•肺间质病变•肺结节样改变•胸膜炎4.心脏损害心包炎是最常见的心脏受累表现5.胃肠道表现上腹痛、恶心、黑便等，应注意抗风湿药物的损伤6.肾损害抗风湿药物可能引起肾损害；长期RA可并发淀粉样变性7.神经病变脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起8.血液系统病变贫血、白细胞减少、血小板增多或减少干燥综合征（Sjögren’ssyndrome,SS）约30%～40%RA患者有继发性SS，表现为干燥性角结膜炎和口干燥征实验室和其他检查血常规(bloodroutine)轻至中度贫血。活动期可有血小板增高红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)观察疾病活动性和严重性的指标C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)观察疾病活动性和严重性的指标自身抗体检查类风湿因子（rheumatoidfacter,RF）有IgM、1gG和IgA型临床IgM型RF多见，见于约70％的患者，其滴度与RA的活动性和严重性呈比例RF也见于其他疾病，如其他结缔组织病、肺结核和恶性肿瘤等5％的正常人出现低滴度的RF抗角蛋白抗体(anti-keratinantibodies,AKA)抗核周因子(anti-perinuclearfactors,APF)抗体抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(anti-filaggrinantibody,AFA)抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cycliccitrullinatedpeptideantibody,anti-CCP)上述各抗体对RA的敏感性较RF低，特异性90％，较RF高，有助于RA的早期诊断抗角蛋白抗体谱其他免疫学检查免疫复合物(immunocomplex,IC)70％患者血清中出现各种类型的免疫复合物，尤其是活动期和RF阳性的RA患者补体(complement,C)急性期和活动期，患者血清补体升高；伴有血管炎者可出现低补体血症关节滑液(synovialfluid)•正常膝关节腔滑液不超过3.5ml；关节有炎症时滑液增多•正常滑液中WBC200×106/L，粘度高；关节炎滑液WBC(2000～75000)×106/L，中性粒细胞占优势，粘度差类风湿结节的活检呈血管炎改变其他辅助检查关节X线检查—关节病变的分期I期关节端的骨质疏松；II期关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；Ⅲ期关节面出现虫凿样破坏性改变；Ⅳ期关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨破坏MRI：可以显示关节软组织早期病变ECT：可显示全身骨骼及关节情况影像学检查关节影像X线ECT美国风湿病学会于1987年修订的RA分类标准一些早期或不典型的患者，需结合RA临床特点，结合抗角蛋白抗体谱等辅助检查进行综合分析诊断标准RA分类标准（美国风湿病学会1987年）①晨僵持续1小时(每天)，病程至少6周；②有3个或3个以上的关节肿，至少6周；③腕、掌指、近端指关节肿，至少6周；④对称性关节肿，至少6周；⑤有皮下结节；⑥手X线片改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄)；⑦血清RF含量升高满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断为RA鉴别诊断强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)银屑病关节炎(psoriaticarthritis，PA)骨关节炎(osteoarthritis，OA)痛风(gout)结缔组织病所致的关节炎,如SS、系统性红斑狼疮（SLE）其他病因的关节炎:风湿性关节炎，反应性关节炎等治疗目的①减轻关节肿痛和关节外的症状②控制关节炎的发展，防止和减轻关节的破坏，保持受累关节的功能③促进已破坏的关节骨的修复措施：一般性治疗、药物治疗、外科手术治疗等，其中以药物治疗最为重要早期诊断、早期治疗是RA治疗的关键一般性治疗休息急性期关节制动恢复期关节功能锻炼心理康复治疗药物治疗(一)非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶(COX-1，COX-2)不能更改病程和预防关节破坏不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等注意事项：剂量个体化，只有在一种NSAIDs足量使用1—2周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDsDMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs（二）改变病情抗风湿药(diseasemodifyingantirheumaticdrugs，DMARDs)药物起效时间(个月)常用剂量(mg)给药途径毒性反应甲氨蝶呤1-27.5~15每周口服肌注静注胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发，偶有骨髓抑制、肝脏毒性，肺间质变（罕见但严重，可能危及生命）柳氮磺吡啶1-210002~3次/日口服皮疹，偶有骨髓抑制、胃肠道不耐受。对磺胺过敏者不宜服用来氟米特1-210~201次/日口服腹泻、瘙痒、可逆性转氨酶升高，脱发、皮疹氯喹2-42501次/日口服头晕、头痛、皮疹、视网膜毒性、心肌损害，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者常用于RA的DMARDs啶常用于RA的DMARDs药物起效时间(个月)常用剂量(mg)给药途径毒性反应羟氯喹2-42001~2次/日口服偶有皮疹、腹泻，罕有视网膜毒性，禁用于窦房结功能不全，传导阻滞者金诺芬4-631~2次/日口服可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板减少、蛋白尿，但发生率低，腹泻常见。硫唑嘌呤2-350~1501次/日口服骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感样症状（如发热、胃肠道症状、肝功能异常）青霉胺3-6250~7501次/日口服皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿、骨髓抑制、偶有严重自身免疫病强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用适用于有关节外症状者或关节炎明显或急性发作者GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等（三）糖皮质激素(glucocorticoid,GC)1、雷公藤雷公藤多甙10mg～20mg,tid,饭后服不良反应：性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、可逆性肝酶升高2、白勺总甙白勺总甙600mg，bid-tid不良反应：大便次数增多，轻度纳差等（四）植物药1、生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）（1）infliximab是TNF-α的单克隆抗体（2）etanercept是重组的人可溶性TNF-α受体融合蛋白2、自体外周血干细胞移植其他治疗外科疗法滑膜切除术人工关节置换术关节融合术其他软组织手术预后多数RA患者病程迁延，头2～3年的致残率较高持续高滴度RF阳性、ESR增快、关节外表现者提示预后差影响预后的因素①疾病的自然病程规律②治疗的早晚和治疗方案的合理性常见死亡原因内脏血管炎、感染、淀粉样变性等